Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 so sánh S-1 và UFT trong điều trị bổ trợ cho ung thư trực tràng giai đoạn II/III (JFMC35: ACTS-RC)

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: ngăn ngừa tái phát di căn xa và kiểm soát tốt tại chỗ là những thách thức chính trong điều trị ung thư trực tràng, và việc sử dụng hóa trị bổ trợ đã được nghiên cứu phục vụ cho mục tiêu trên. Tuy nhiên, không có nghiên cứu pha III nào so sánh các phác đồ hóa trị bổ trợ cho ung thư trực tràng chứng tỏ tính ưu việt của một phác đồ cụ thể. Do đó, chúng tôi tiến hành một nghiên cứu pha III để đánh giá hiệu quả tốt hơn của S-1 so với tegafur-uracil (UFT), một phác đồ hóa trị bổ trợ tiêu chuẩn cho bệnh ung thư trực tràng giai đoạn II/III đã phẫu thuật triệt căn ở Nhật Bản.

Bệnh nhân và phương pháp nghiên cứu: ACTS-RC là nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, so sánh hơn, giai đoạn III, được thực hiện tại 222 địa điểm ở Nhật Bản. Bệnh nhân 20–80 tuổi, bị ung thư trực tràng giai đoạn II/III, đã phẫu thuật triệt căn, chưa điều trị tiền phẫu được chia ngẫu nhiên để điều trị UFT (500–600 mg/ngày vào các ngày 1-5, sau đó nghỉ 2 ngày) hoặc S-1 (80 – 120 mg/ngày từ ngày 1 –28, sau đó nghỉ 14 ngày) trong 1 năm. Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm không tái phát (RFS), và chỉ tiêu nghiên cứu phụ là thời gian sống thêm toàn bộ và các tác dụng không mong muốn.

Kết quả nghiên cứu: từ tháng 4 năm 2006 đến tháng 3 năm 2009 có 961 bệnh nhân ghi danh. Phân tích chính được thực hiện ở 480 bệnh nhân điều trị UFT và 479 bệnh nhân điều trị S-1. RFS 5 năm là 61,7% [khoảng tin cậy 95% từ 57,1% đến 65,9%] đối với nhóm điều trị UFT và 66,4% (khoảng tin cậy 95% từ 61,9% đến 70,5%) đối với nhóm điều trị S-1 [P = 0,0165, tỷ lệ nguy cơ (HR): 0,77; khoảng tin cậy 95% 0,63–0,96]. Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm là 80,2% (khoảng tin cậy 95% 76,3% đến 83,5%) đối với nhóm UFT và 82,0% (khoảng tin cậy 95% 78,3% đến 85,2%) đối với nhóm S-1. Các tác dụng không mong muốn chính từ độ 3 trở lên là tăng ALT (2,3%) và tiêu chảy (2,3%) ở nhóm UFT và chán ăn (2,6%), tiêu chảy (2,6%), và mệt mỏi (2,1%) ở nhóm S-1.

Kết luận: điều trị S-1 một năm hiệu quả hơn UFT về RFS và do đó đã trở thành phác đồ hóa trị bổ trợ tiêu chuẩn cho ung thư trực tràng giai đoạn II/III sau phẫu thuật triệt căn.

ĐẶT VẤN ĐỀ

         Ung thư đại trực tràng là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên toàn thế giới, ung thư trực tràng chiếm 40% tổng số các loại ung thư đại trực tràng. Các nước phương Tây đã có nhiều cách tiếp cận điều trị khác nhau, bao gồm cả tiến hành các thử nghiệm lâm sàng điều trị hóa chất trước phẫu thuật không có xạ trị (hóa trị tân bổ trợ) và theo quan điểm theo dõi sát (“Watch and Wait”). Nhưng, cắt bỏ toàn bộ mạc treo trực tràng sau khi xạ trị (hoặc hóa trị) vẫn là điều trị tiêu chuẩn. Tại Nhật Bản, vét hạch D3 bảo tồn thần kinh, một kỹ thuật vét hạch bạch huyết mà bảo tồn các dây thần kinh vùng hố chậu và không điều trị hóa chất trước phẫu thuật, được thực hiện nhằm cải thiện kết quả điều trị ung thư trực tràng giai đoạn tại chỗ tiến xa. Ở phương đông cũng như phương Tây, ngăn ngừa tái phát di căn xa và kiểm soát tốt tại chỗ là những thách thức chính, và việc sử dụng hóa trị bổ trợ đã được nghiên cứu nhằm phục vụ cho mục tiêu này. Trong số các thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ hóa trị bổ trợ đã được tiến hành, chỉ có nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn II ADORE cho thấy hóa trị bổ trợ có oxaliplatin sau hóa xạ trị trước phẫu thuật (CRT) là có hiệu quả trong điều trị ung thư trực tràng. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu giai đoạn 3 nào so sánh các phác đồ hóa trị bổ trợ cho ung thư trực tràng chứng minh được tính ưu việt của một phác đồ cụ thể.

       Thuốc uống tegafur-uracil (UFT) là một loại thuốc kết hợp có chứa tegafur, tiền chất của 5-fluorouracil (5-FU) và uracil, một chất ức chế enzym phân hủy 5-FU dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), điều trị bổ trợ 1 năm bằng UFT sau phẫu thuật triệt căn ung thư trực tràng giai đoạn III đã thể hiện lợi ích so với chỉ phẫu thuật. Chúng tôi tin rằng, mặc dù điều trị bổ trợ 6 tháng là điều trị thường qui cho bệnh ung thư đại tràng ở Nhật Bản, những phát hiện này cho thấy sử dụng UFT bổ trợ 1 năm nên là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh ung thư trực tràng tại chỗ tiến xa.

        S-1 bao gồm tegafur, gimeracil và oteracil kali kết hợp theo tỷ lệ mol 1: 0,4: 1. Oteracil kali là chất ức chế sự phosphoryl hóa của 5-FU ở đường tiêu hóa, do đó làm giảm độc tính trên đường tiêu hóa. Gimeracil là một chất ức chế DPD cực kỳ mạnh, mạnh hơn khoảng180 lần so với uracil. Hiệu quả của S-1 trong điều trị bổ trợ đã được chứng minh trong các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng ở bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III sau phẫu thuật triệt căn. S-1 đã được nghiên cứu kết hợp với oxaliplatin hoặc irinotecan để điều trị ung thư đại trực tràng di căn, và hiệu quả không thua kém của các phác đồ chứa S-1 so với các phác đồ hóa chất tiêu chuẩn đã được chứng minh trong các nghiên cứu giai đoạn 3.

        Nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng JFMC35-C1 (ACTS-RC) nhằm đánh giá hiệu quả tốt hơn của S-1 so với UFT trong điều trị bổ trợ ung thư trực tràng giai đoạn II/III.

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân nghiên cứu: chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến trực tràng dựa trên kết quả mô bệnh học; giai đoạn II hoặc III theo phân loại TNM, UICC phiên bản 6, 2002 (T3-4, N0 hoặc T bất kỳ, N1-2); đã phẫu thuật triệt căn + vét hạch D2 hoặc D3; 20–80 tuổi;  không hóa trị hoặc xạ trị trước phẫu thuật; có khả năng uống thuốc và chức năng cơ quan chính phù hợp.

Phân nhóm ngẫu nhiên và làm mù: bệnh nhân được phân ngẫu nhiên (1:1) tại trung tâm dữ liệu của quỹ điều trị đa mô thức ung thư (JMFC) áp dụng phương pháp tối thiểu hóa để điều trị UFT hoặc S-1. Các yếu tố phân tầng là địa điểm nghiên cứu, vị trí khối u (trên nếp gấp phúc mạc so với dưới nếp gấp phúc mạc và ống hậu môn), độ xâm lấn của khối u (T1, T2 so với T3, T4), và di căn hạch (N0 so với N1, N2). Bác sĩ và bệnh nhân không bị làm mù trong việc phân nhóm điều trị.

Tiến trình nghiên cứu: bệnh nhân được ghi danh trong vòng 42 ngày sau khi phẫu thuật và bắt đầu điều trị trong vòng 7 ngày sau khi ghi danh. UFT được uống 2 lần/ngày, sau bữa ăn, uống 5 ngày liên tục, sau đó nghỉ 2 ngày, liều lượng theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) [500 mg/ngày đối với BSA < 1,25 m²; 600 mg/ngày đối với BSA ≥ 1,25 m²)]. Tiếp tục theo dõi sau 1 năm điều trị bằng UFT. S-1 được uống 2 lần/ngày, sau bữa ăn, uống 28 ngày liên tục, sau đó nghỉ 14 ngày, liều lượng theo BSA (80 mg/ngày đối với BSA < 1,25 m²; 100 mg/ngày đối với BSA 1,25–1,50 m²; 120 mg/ngày đối với BSA ≥ 1,50 m². Tiếp tục theo dõi sau 1 năm điều trị S-1. Xét nghiệm công thức máu, chức năng gan thận trước mỗi chu kỳ điều trị. Giảm liều theo các tiêu chí về giảm liều. Việc rút ngắn chu kỳ (ví dụ: 14 ngày uống thuốc và 7 ngày nghỉ) được xem xét đối với bệnh nhân nhóm S-1 khi độc tính đường tiêu hóa cấp độ 1 được đánh giá là đã xảy ra do sử dụng S-1 trong thời gian liên tục 14 ngày hoặc lâu hơn. Đánh giá tái phát bằng cách sử dụng hình ảnh chụp cắt lớp vi tính, nội soi đại tràng và các chất chỉ điểm khối u. Xét nghiệm được thực hiện 4 tháng một lần trong 2 năm đầu sau phẫu thuật và 6 tháng một lần kể từ năm thứ ba trở đi.

Phân tích thống kê : chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm không tái phát (RFS). Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ là thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và các tác dụng không mong muốn. Giả định tỷ lệ RFS 5 năm là 70%  ở nhóm ung thư trực tràng giai đoạn II/III điều trị UFT và tỷ lệ rủi ro (HR) của S-1 so với UFT là 0,70. Sử dụng công thức của Schoenfeld và Richter, cỡ mẫu cần là 762, dự kiến thời gian ghi danh 3 năm và thời gian theo dõi 5 năm, α= 0,05 (hai phía) và sức mạnh thống kê là 80%. Ước lượng tỷ lệ bị loại do không đủ điều kiện là 5%, cỡ mẫu mục tiêu cần là 800 bệnh nhân. Thời gian đăng kí theo kế hoạch là 3 năm, nhưng chỉ tiêu 800 bệnh nhân đạt được trong 2 năm 6 tháng. Tuy nhiên, việc đăng kí vẫn được tiếp tục trong 3 năm theo kế hoạch vì cần 762–987 bệnh nhân đăng kí để có được sức mạnh thống kê là 80% –89%. RFS được định nghĩa là khoảng thời gian kể từ ngày phẫu thuật cho đến khi chẩn đoán tái phát hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, tùy theo điều kiện nào đến trước. OS được định nghĩa là khoảng thời gian kể từ ngày phẫu thuật cho đến khi tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào. Kiểm định log-rank với tất cả các yếu tố phân tầng ngoại trừ địa điểm nghiên cứu, được sử dụng để đánh giá tính vượt trội về mặt RFS ở tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu (kiểm định hai phía với mức ý nghĩa 5%). Các đường cong RFS và OS được ước lượng bằng phương pháp Kaplan – Meier. Đánh giá tác dụng không mong muốn theo tiêu chuẩn CTCAE phiên bản 3.0. Phân tích số liệu bằng phần mềm SAS 9.3  

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

        Từ tháng 4 năm 2006 đến tháng 3 năm 2009 tổng cộng có 961 bệnh nhân được ghi danh tại 222 địa điểm. 02 bệnh nhân bị loại khỏi phân tích, có 480 bệnh nhân trong nhóm điều trị UFT và 479 bệnh nhân trong nhóm điều trị S-1 được đưa vào phân tích mục tiêu nghiên cứu chính (Hình 1). Các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân được cân bằng tốt (Bảng 1).

       Trung vị thời gian theo dõi RFS, mục tiêu nghiên cứu chính, là 5,02 năm (từ 0,00 đến 8,01 năm). Tỷ lệ RFS 5 năm là 61,7% [khoảng tin cậy 95% (CI) 57,1% đến 65,9%] ở nhóm UFT và 66,4% (khoảng tin cậy 95% 61,9% đến 70,5%) ở nhóm S-1, thể hiện tính vượt trội của S-1 so với UFT (kiểm định log-rank phân tầng; p = 0,0165, HR: 0,77, 95% CI 0,63–0,96) (Hình 2A). Trung vị thời gian theo dõi OS, mục tiêu nghiên cứu phụ, là 5,55 năm (từ 0,30 đến 8,11 năm). Tỷ lệ sống thêm 5 năm là 80,2% (95% CI 76,3% đến 83,5%) ở nhóm UFT và 82,0% (95% CI 78,3% đến 85,2%) ở nhóm S-, sống thêm toàn bộ ở hai nhánh nghiên cứu khác biệt không có ý nghĩa thống kê (kiểm định log-rank phân tầng; p = 0,5365, HR: 0,92, 95% CI 0,71–1,20) (Hình 2B).

Phân tích tác dụng không mong muốn thực hiện trên tất cả các bệnh nhân được điều trị, loại trừ một bệnh nhân ở nhóm UFT và 8 bệnh nhân ở nhóm S-1 không nhận được thuốc nghiên cứu. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn ở tất cả các độ là 73,9% ở nhóm UFT và 82,3% ở nhóm S-1. Tỷ lệ các tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên tương đương giữa nhóm UFT và S-1 (11,7% so với 13,4%), cho thấy điều trị S-1 có thể chấp nhận được (Bảng 2). Các tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên nhánh UFT hay gặp là tăng alanin aminotransferase (ALT) (2,3%), tiêu chảy (2,3%), tăng aspartate aminotransferase (AST) (1,5%), và giảm hemoglobin (1,3%). Tương tự, ở nhóm S-1, đó là chán ăn (2,6%), tiêu chảy (2,6%), mệt mỏi (2,1%), giảm hemoglobin (1,3%), tăng bilirubin toàn phần (1,3%) và buồn nôn (1,3%). Tỷ lệ hoàn thành 1 năm điều trị là 61,8% đối với nhóm UFT và 61,3% đối với nhóm S-1. Tỷ lệ ngừng điều trị trong vòng 6 tháng là 25,9% đối với nhóm UFT và 23,8% đối với nhóm S-1. Điều trị sau nghiên cứu cho bệnh nhân bị tái phát (nhánh UFT: 174 bệnh nhân; nhánh S-1: 147 bệnh nhân) đã được thực hiện trong số 98,3% bệnh nhân tái phát ở nhóm UFT và 93,9% bệnh nhân tái phát ở nhóm S-1.

      Tỷ lệ tái phát tại chỗ cộng dồn trong 5 năm là 13,0% (95% CI 10,0% đến 16,7%) ở nhóm UFT và 9,8% (95% CI 7,2% đến 13,1%) ở nhóm S-1 (HR: 0,72; 95% CI 0,48–1,09), và tỷ lệ tái phát di căn xa cộng dồn trong 5 năm là 26,9% (95% CI 23,0% đến 31,3%) ở nhóm UFT và 24,7% (95% CI 21,0% đến 29,0%) ở nhóm S-1 (HR: 0,86, 95% CI 0,67–1,11) (Hình 2C). Phân tích dưới nhóm RFS và OS (Hình 3), một mối liên quan có ý nghĩa đã được quan sát thấy giữa phác đồ điều trị và tuổi (< 70 so với ≥ 70 tuổi).

Hình 2: (A) Sống thêm không bệnh tái phát. (B) Sống thêm toàn bộ (tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu). (C) Tái phát cộng dồn theo vị trí (tất cả bệnh nhân tham gia nhiên cứu)

BÀN LUẬN

       Tỷ lệ RFS 5 năm tăng 4,7%  chứng tỏ tính vượt trội của điều trị S-1 so với điều trị UFT về mặt RFS khi hóa trị bổ trợ cho ung thư trực tràng giai đoạn II/III đã phẫu thuật triệt căn, chưa điều trị tiền phẫu. Lý do không có sự khác biệt về sống thêm toàn bộ giữa hai nhóm có lẽ là do tỷ lệ sống sót tốt ngoài mong đợi đạt được thông qua điều trị sau nghiên cứu ở các bệnh nhân tái phát, khiến thời gian theo dõi 5,5 năm là quá ngắn và khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê.

      Mặc dù điều trị chuẩn ở phương Tây là xạ trị tiền phẫu thuật (hoặc hóa xạ trị tiền phẫu), các thử nghiệm trước đây đã chỉ ra rằng xạ trị làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ nhưng không cải thiện tiên lượng, đó là lý do tại sao hóa xạ trị không phải lúc nào cũng được lựa chọn trên toàn thế giới. Điều trị tiêu chuẩn ở Nhật Bản, theo kinh điển, vẫn là phẫu thuật cộng với hóa trị bổ trợ, và tỷ lệ sống thêm 5 năm trong nghiên cứu này (≥ 80% ở cả hai nhóm) dường như tương đương với kết quả của các nghiên cứu trước đây về hóa xạ trị ở phương Tây. Điều đáng ngạc nhiên là kết quả thuận lợi như vậy đã đạt được chỉ với phẫu thuật cộng với hóa trị bổ trợ.

Hình 3: Phân tích dưới nhóm sống thêm không bệnh tái phát (tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu). HR, tỷ lệ rủi ro của S-1 so với UFT; CI, khoảng tin cậy.

        Kết quả phân tích dưới nhóm RFS cho thấy có sự liên quan có ý nghĩa giữa phác đồ điều trị và tuổi (<70 so với ≥70 tuổi) và liên quan có ý nghĩa giữa phác đồ với giới tính (nam/nữ) và với giai đoạn T (T1,2/T3,4). Tỷ lệ tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên cao hơn quan sát thấy ở bệnh nhân 70 tuổi trở lên có thể là do nồng độ 5-FU trong máu tăng do giảm bài tiết gimeracil, một thành phần bài tiết qua thận của S-1, do chức năng thận giảm của những bệnh nhân này. Ngoài ra, những bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn T tiến xa được cho là có nhiều vi di căn hơn, có nghĩa là điều trị bổ trợ mạnh có giá trị hơn đối với bệnh ở giai đoạn tiến xa trong trường hợp ung thư trực tràng cũng như ung thư đại tràng. Do đó, S-1 có thể có hiệu quả hơn ở những bệnh nhân này do hoạt động chống khối u lớn hơn của nó.  Chúng tôi không xác định được lý do giải thích cho sự khác biệt giữa nam và nữ.

Mặc dù hóa trị bổ trợ dựa trên 5-FU có hoặc không có oxaliplatin sau hóa xạ trị tiền phẫu được khuyến cáo trong hướng dẫn của mạng lưới ung thư Mỹ, lợi ích của nó vẫn còn tranh cãi. Các nghiên cứu chính, giai đoạn 3 về hóa trị bổ trợ đã ngừng đăng kí do quá ít bệnh nhân, và không có thử nghiệm lâm sàng lớn nào mang lại kết quả. Một lý do tại sao hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật chưa được chứng minh hiệu quả là do tuân thủ điều trị kém. Trong nghiên cứu EORTC 22 921, có 27% bệnh nhân đủ điều kiện đã không được hóa trị bổ trợ, và đối với bệnh nhân được điều trị bổ trợ, tỷ lệ hoàn thành điều trị chỉ là 43%. Kết quả là, tỷ lệ tái phát tại chỗ 5 năm ở nhóm hóa xạ trị đồng thời và nhóm hóa xạ trị đồng thời kết hợp hóa trị bổ trợ tương ứng là 10,9% và 10,7%, và tỷ lệ tái phát di căn xa 5 năm tương  ứng là 32,1% và 29,8%, chỉ ra rằng hóa trị bổ trợ không góp phần ngăn ngừa tái phát. Hóa xạ trị đồng thời tiền phẫu có thể làm giảm sự tuân thủ với hóa trị bổ trợ, do đó khiến hóa trị bổ trợ không tạo ra kết quả như mong đợi.

      Trong nhóm S-1 của nghiên cứu này, hóa trị bổ trợ được bắt đầu ở 470 bệnh nhân sau khi loại trừ 9 bệnh nhân từ chối trước điều trị. Tỷ lệ hoàn thành điều trị sau 6 tháng là 76,2% và tỷ lệ hoàn thành điều trị sau 1 năm là 61,3%, cho thấy việc tuân thủ là thuận lợi. S-1 có hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa tái phát xa và tái phát tại chỗ so với UFT. Tỷ lệ tái phát tại chỗ cộng dồn trong 5 năm của nhóm S-1 là 9,8%, không thua kém kết quả từ các nghiên cứu phương Tây bao gồm các liệu pháp điều trị trước phẫu thuật. Ngoài ra, tỷ lệ tái phát di căn xa cộng dồn trong 5 năm của nhóm S-1 là 24,7%, có vẻ cao hơn tỷ lệ tái phát di căn xa cộng dồn trong 5 năm từ các nghiên cứu phương Tây. Bệnh nhân ung thư trực tràng sẽ được hưởng lợi rất nhiều khi có thể tiến hành phẫu thuật mà không cần điều trị trước phẫu thuật và chỉ dùng thuốc uống để hóa trị bổ trợ.

       Nghiên cứu này là thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 đầu tiên so sánh các phác đồ hóa trị bổ trợ sử dụng hai dẫn xuất 5-FU ở bệnh nhân ung thư trực tràng tại chỗ tiến xa không hóa xạ trị tiền phẫu, và nó đã chứng minh tính vượt trội của điều trị S-1 so với điều trị UFT về mặt RFS. Các nghiên cứu trong tương lai phải đánh giá xem liệu hóa trị bổ trợ 1 năm với S-1 có thể ngăn ngừa di căn xa sau hóa xạ trị tiền phẫu hay không. Sử dụng hóa trị bổ trợ tương đối đơn giản với một chất chống ung thư đường uống duy nhất để ngăn ngừa di căn xa có thể cải thiện sự tuân thủ với hóa trị bổ trợ sau hóa xạ trị tiền phẫu.

       Một hạn chế tiềm ẩn trong nghiên cứu là không biết liệu kết quả của nghiên cứu này có thể được ngoại suy trực tiếp cho những bệnh nhân có chủng tộc khác nhau hay không vì dược động học và dược lực học của S-1 có thể khác nhau. Ví dụ, S-1 có khả năng gây ra tỷ lệ nhiễm độc đường tiêu hóa cao hơn ở bệnh nhân da trắng nếu được sử dụng với liều lượng như trong nghiên cứu này.

KẾT LUẬN

       Điều trị S-1 kéo dài 1 năm đã trở thành một phác đồ hóa trị bổ trợ tiêu chuẩn cho ung thư trực tràng giai đoạn II/III sau phẫu thuật triệt căn, S-1 có thể là một lựa chọn quan trọng, đặc biệt đối với những bệnh nhân chưa được hóa xạ trị tiền phẫu.

[lược dịch theo A randomized phase III trial comparing S-1 versus UFT as adjuvant chemotherapy for stage II/III rectal cancer (JFMC35-C1: ACTS-RC) của E. Oki, A. Murata, K. Yoshida và cộng sự]

                                                                 Nguyễn Trọng Hòa-La Vân Trường

                       Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh viện TƯQĐ 108