Theo ESC 2019 “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hội chứng vành mạn tính” có đưa ra khuyến cáo nên dự phòng thuốc ức chế bơm proton (PPI) ở bệnh nhân hội chứng vành mạn có nguy cơ xuất huyết cao đang điều trị aspirin đơn độc, liệu pháp kết tập tiểu cầu kép (DAPT) hoặc thuốc chống đông đường uống (OAC) đơn độc ở mức khuyến cáo IA (1). Mặc dù ESC có đề cập đến việc không nên sử dụng omeprazole và esomeprazole khi dùng cùng clopidogrel tuy nhiên chưa đề cập về việc lựa chọn sử dụng loại PPI nào là phù hợp nhất và ảnh hưởng đến hiệu quả của clopidogrel ra sao.
Clopidogrel được sử dụng ở dạng tiền dược được chuyển hóa tại gan thành chất ức chế ADP có hoạt tính, gắn kết đặc hiệu và không hồi phục vào thụ thể P2Y12. Chỉ khoảng 15% clopidogrel tiền dược được chuyển thành dạng hoạt tính nhờ sự chuyển hóa của enzym CYP2C19. Trong khi đó, PPI cũng chuyển hóa tại gan bởi hệ enzym cytochrom P450 ở gan thành dạng mất hoạt tính. Hầu hết các PPI chuyển hóa bởi CYP2C19 và ức chế enzyme này do vậy việc sử dụng đồng thời các thuốc chuyển hóa qua CYP2P19 như PPI có thể làm giảm hiệu quả kháng tiểu cầu của clopidogrel. Thực tế, không phải tất cả các PPI đều có khả năng ức chế enzyme CYP2P19 như nhau. Hằng số ức chế Ki (µM) càng cao mức độ ức chế CYP2P19 càng yếu. Nghiên cứu chỉ ra rằng pantoprazole là PPI có mức độ ức chế CYP2P19 yếu nhất trong số PPI đang lưu hành (2).
Các nghiên cứu dược lực học chỉ ra rằng omeprazole làm tăng chỉ số phản ứng tiểu cầu (Platelet reaction index - PRI) là một dấu hiệu của biến cố tim mạch. PRI là một giá trị tiên lượng nguy cơ huyết khối được dùng để đánh giá hiệu quả kháng tiểu cầu của clopidogrel. PRI càng cao, nguy cơ xảy ra huyết khối càng cao. Theo tiêu chuẩn Barragan, bệnh nhân có PRI < 50% được xem là đáp ứng tốt với điều trị clopidogrel và ngược lại, PRI > 50% là có đáp ứng kém (3).
Nghiên cứu OCLA (3) trên 124 bệnh nhân đặt stent động mạch vành (ĐMV) có chỉ định dùng liệu pháp DAPT gồm clopidogrel và aspirin được dùng cùng omeprazole 20mg/ngày hoặc giả dược trong 7 ngày cho kết quả (Biểu đồ 1):
+ So với giả dược, nhóm omeprazole có chỉ số PRI trung bình ngày 7 cao hơn có ý nghĩa thống kê (p<0.0001)
+ Việc điều trị đồng thời với omeprazole làm tăng 4.31 lần nguy cơ BN đáp ứng kém với clopidogrel (OR =4.31, CI 95% 2.0 – 9.2).
+ Có đến 60.9% BN nhóm omeprazole đáp ứng kém với clopidogrel (PRI>50% ở ngày thứ 7 điều trị cùng clopidogrel) so với 26.7% ở nhóm giả dược (p<0.0001).
Nghiên cứu ngẫu nhiên PACA (4) đánh giá trên 104 bệnh nhân sau đặt stent ĐMV có sử dụng clopidogrel có phối hợp với omeprazole hoặc pantoprazole, ghi nhận kết quả sau 1 tháng như sau:
[Nhập chú thích]
+ Điều trị đồng thời với pantoprazole có đáp ứng tiểu cầu tốt hơn so với omeprazole
+ Pantoprazole làm giảm đến 2.6 lần so với omeprazole về nguy cơ không đáp ứng với clopidogrel (OR =2.6, CI 95% 1.2 – 6.2)
+ Chỉ có 23% BN nhóm dùng pantoprazole đáp ứng kém với clopidogrel (PRI >50%) so với 44% BN ở nhóm omeprazole (p = 0.04).
Bên cạnh dữ liệu về so sánh dược lực học, một phân tích gộp tổng quan từ 18 nghiên cứu trên 159,138 BN bệnh tim mạch đã ghi nhận việc điều trị PPI đồng thời với clopidogrel làm tăng thêm 29% nguy cơ biến cố tim mạch quan trọng (MACE) (RR 1.29, CI 95% 1.15 – 1.44, p <0.001). Điều quan trọng là duy nhất chỉ có pantoprazole khi dùng đồng thời clopidogrel không làm tăng biến cố MACE (RR 1.23, CI 95%, p = 0.11). [5]
Dựa trên các bằng chứng nghiên cứu cho thấy không khuyến cáo sử dụng omeprazole và esomeprazole sử dụng đồng thời với clopidogrel trong dự phòng XHTH ở BN có nguy cơ xuất huyết cao. Bên cạnh đó, với mức độ ức chế CYP2P19 yếu nhất trong nhóm PPI do vậy pantoprazole là một lựa chọn ưu tiên được nhiều tổ chức y tế quốc tế khuyến cáo dùng cho bệnh nhân BMV có chỉ định điều trị clopidogrel trong dự phòng XHTH ở BN có nguy cơ xuất huyết cao.
Tài liệu tham khảo:
1. ESC (2019): “Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes”
2. Ancrenaz V et al. (2010) “Impact of genetic polymorphisms and drug-drug interactions on clopidogrel and prasugrel response variability”, PMID: 20942779.
3. Gilard Martine et al. (2008): “Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) study”, PMID: 18206732.
4. Thomas Cuisset et al (2009): “Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel Association) prospective randomized study”, PMID: 19761935.
5. J.M Siller et al (2010): “Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis”, PMID: 20831618.
DS. Lê Thị Mỹ - Bệnh viện TWQĐ 108
Hiệu đính: DS. Đặng Thị Thủy - Bệnh viện TWQĐ 108