Các vi khuẩn Gram âm đang có xu hướng gia tăng đề kháng ở mức báo động toàn cầu, khiến các nhà lâm sàng gặp rất nhiều khó khăn trong công tác điều trị. Trong bối cảnh này, bên cạnh các kháng sinh kinh điển đã được sử dụng nhiều năm qua là colistin, các nhà khoa học đã rất nỗ lực phát triển các dòng kháng sinh mới để mang lại thêm cơ hội điều trị thành công đối với các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram âm đa kháng. Việc lựa chọn colisitin hay các kháng sinh mới cần dựa trên nhiều yếu tố như tính hiệu quả đối với cơ chế đề kháng của vi khuẩn, tính sẵn có, phạm vi thanh toán của Bảo hiểm Y tế cũng như khả năng dung nạp của bệnh nhân đối với các thuốc này. Trong bài trình bày này chúng tôi sẽ khái quát hóa cơ chế đề kháng của các vi khuẩn Gram âm đa kháng gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp và bàn luận về tiếp cận lựa chọn kháng sinh điều trị các chủng vi khuẩn này theo các khuyến cáo cập nhật hiện nay.
I. Cơ chế đề kháng carbapenem của các chủng vi khuẩn Gram âm
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã phân loại các vi khuẩn gram âm kháng carbapenem là các mầm bệnh “ưu tiên số 1” cho nghiên cứu phát triển kháng sinh mới. Hiện nay các chủng này ngày càng phổ biến, nguy cơ cao và còn rất ít lựa chọn kháng sinh hiệu quả.
Các vi khuẩn gram âm kháng carbapenem tại bệnh viện thường gặp bao gồm: Các chủng họ Enterobacteriaceae (CRE), Acinetobacter baumannnii (CRAB), Pseudomonas aeruginosa (CRPA).
IMP - imipenemase; KPC - Klebsiella pneumoniae carbapenemase; L1 - class B metallo-β-lactamase; MBL -metallo beta-lactamase; NDM - New Delhi metallo beta-lactamase; OXA - oxacillinase; VIM - Verona integron-encoded metallo beta-lactamase.
Hình 1. Cơ chế đề kháng carbapenem của các chủng vi khuẩn gram âm
Đối với họ chủng vi khuẩn Enterobacterales cơ chế sinh men carbapenemase là cơ chế đề kháng carbapenem chính của nhóm chiếm tỉ lệ khoảng 85% các trường hợp, bao gồm các men như KPC, OXA-48, NDM... Người ta ghi nhận tỷ lệ khác nhau của các men này tại các vùng địa lý khác nhau. Chẳng hạn, các men KPC xuất hiện phổ biến tại Mỹ, Hy Lạp, Israel và các nước Mỹ Latinh [3] trong khi đó OXA-48 lại xuất hiện phổ biến hơn tại Nhật Bản, Thổ Nhĩ Kì, Đài loan. Men NDM gặp nhiều tại các nước Ấn Độ, Thụy Điển [3]. Tại Việt Nam chưa có báo cáo chính xác về việc men nào là ưu thế hơn. Ngoài cơ chế sinh men các chủng vi khuẩn Enterobacterales còn có cơ chế không sinh men bao gồm cơ chế bơm đẩy hay cơ chế mất kênh porin, tuy nhiên tỉ lệ gặp các cơ chế này là ít hơn nhiều so với cơ chế sinh men.
Ngược lại, đối với nhóm vi khuẩn không sinh men bao gồm A. baumannii, P. aeruginosa là các đại diện phổ biến nhất, cơ chế đề kháng carbapenem chính lại không phải cơ chế sinh men mà thông qua các cơ chế khác như cơ chế bơm đẩy, mất kênh porin, thay đổi tính thấm của màng tế bào (Hình 1). Các chủng vi khuẩn đề kháng carbapenem có thể có 1 cơ chế hoặc đồng thời nhiều cơ chế kháng.
Các chủng vi khuẩn có thể truyền tính kháng kháng sinh qua cơ truyền plasmid chứa những gen kháng thuốc của vi khuẩn này sang vi khuẩn khác.
Để phân loại các loại men kháng thuốc carbapenem người ta sử dụng phân loại Ambler. Theo đó, các men kháng carbapenem được chia thành 2 nhóm dựa vào cấu trúc hóa học có thành phần là serin hay kẽm cụ thể được mô tả tại Bảng 2:
Bảng 2. Phân loại Ambler các men kháng carbapenem
Việc phân loại các men kháng thuốc theo phân nhóm Ambler làm đơn giản hóa việc lựa chọn các thuốc trong khuyến cáo điều trị hiện hành. Cũng như phù hợp trong việc phiên giải kết quả vi sinh khi trả các kết quả kháng sinh đồ.
II. Lựa chọn kháng sinh mới hay colistin trong điều trị Gram âm đa kháng tại Bệnh viện TWQĐ 108
Hiện nay đối với các chủng vi khuẩn Gram (-) đa kháng, đặc biệt với các chủng đã kháng carbapenem các phác đồ khuyến cáo trên thế giới đều khuyến cáo sử dụng các kháng sinh mới hoặc lựa chọn các phác đồ trên nền tảng colistin. Một số phác đồ đề xuất được trình bày tại Hình 3 [1]. Tuy nhiên hiện nay các kháng sinh mới chỉ có ceftolozan/tazobactam và ceftazidim/avibactam có mặt tại thị trường Việt Nam. Đồng thời các thuốc này có chi phí khá cao, trong khi Bảo hiểm chỉ chi trả trong các trường hợp bệnh nhân nhiễm Covid-19 nặng có bội nhiễm các vi khuẩn Gram âm đa kháng. Việc lựa chọn kháng sinh mới để điều trị phụ thuộc vào tính sẵn có của thuốc, khả năng dung nạp của thuốc và khả năng chi trả của bệnh nhân. Đối với 02 kháng sinh đang có mặt tại thị trường Việt Nam cũng như tại Bệnh viện việc lựa chọn sử dụng kháng sinh nào còn tùy thuộc vào đặc điểm nhiễm khuẩn của bệnh nhân, chủng vi khuẩn gây bệnh và khả năng nuôi cấy, xét nghiệm vi sinh của cơ sở khám chữa bệnh đó. Chúng tôi xin làm rõ vai trò của 02 kháng sinh mới này cũng như colistin như sau:
Hình 3. Phác đồ khuyến cáo hiện nay điều trị gram (-) đa kháng
1.Hoạt phổ của các kháng sinh mới và colistin trên các cơ chế đề kháng của vi khuẩn Gram âm
Chủng CRE và DTR-P:
Kháng sinh ceftazidim/avibactam có tác dụng tốt trên các chủng CRE và trực khuẩn mủ xanh khó điều trị (DTR-P) trừ các chủng sinh men NDM. Trong khi đó ceftolozan/tazobactam không có tác dụng trên các chủng CRE mà chỉ tác dụng trên DTR-P và tác dụng này được đánh giá nhỉnh hơn so với ceftazidim/avibactam. Xét về cấu trúc hóa học của ceftolozan và ceftazidim có cấu trúc khá tương đồng, tuy nhiên ceftolozan ít bị thủy phân bởi các enzym của trực khuẩn mủ xanh hơn, trong khi ceftazidim dễ bị thủy phân bởi AmpC hơn. Ceftolozan ít bị tác động bởi cơ chế đề kháng mất kênh porin của trực khuẩn mủ xanh đồng thời có hoạt lực trên các chủng P. aeruginosa theo các cơ chế thay đổi tính thấm, bơm tống thuốc, sinh AmpC so với ceftazidim. Tác động của ceftolozan trên trực khuẩn mủ xanh là độc lập không phụ thuộc vào tazobactam, trong khi để tác dụng của ceftazidim phải phụ thuộc vào hoạt tính ức chế men của avibactam (Hình 4) [2, 4].
Trong khi đó colistin là kháng sinh có phổ tác dụng trên cả các chủng vi khuẩn gram âm kháng carbapenem sinh men và không sinh men, kể cả đối với các chủng sinh men NDM là những men mà ceftolozan/tazobactam và ceftazidim/avibactam không có tác dụng [5].
Chủng CRAB:
Cả 02 kháng sinh mới đều không có phổ tác dụng trên CRAB. Hiện nay, tiếp cận điều trị CRAB theo hướng dẫn của IDSA 2023 là sử dụng các phác đồ đơn độc hoặc phối hợp dựa trên kháng sinh nền tảng là sulbactam liều cao. Khuyến cáo này đã dẫn tới sự thay đổi thực hành điều trị đáng kể do trước đây colistin phối hợp với meropenem là phác đồ kinh điển cho điều trị vi khuẩn Gram âm đa kháng nói chung và CRAB nói riêng.
Hình 4. Hoạt phổ tác dụng của các kháng sinh mới trên Gram âm đa kháng
Việc lựa chọn các kháng sinh mới phù hợp với phổ tác dụng hiện nay phải dựa trên căn cứ các gen kháng thuốc phân lập được từ các khoa vi sinh hoặc sinh học phân tử. Tuy nhiên hiện nay tại Việt Nam chưa nhiều cơ sở có đủ điều kiện để thực hiện các xét nghiệm này. Chính vì vậy việc chỉ định các kháng sinh mới cần thực hiện phụ thuộc khả năng xét nghiệm tại chính các đơn vị đó.
2. Điều trị các chủng CRE và DTR-P khi đã xác định được kiểu hình kháng thuốc
Tại các cơ sở y tế xác định được kiểu hình kháng thuốc hoặc độ nhạy cảm của các vi khuẩn kháng carbapenem với 2 kháng sinh ceftazidim/avibactam và ceftolozan/tazobactam thì việc lựa chọn kháng sinh phải tuân thủ theo kết quả kháng sinh đồ và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân đó.
Đối với họ vi khuẩn Enterobacteriaceae kháng carbapenem (với đại diện là Klebsiella pneumoniae hay E. coli): Hiện nay đối với hầu hết các nhiễm khuẩn do CRE, IDSA 2023 khuyến cáo nên ưu tiên chọn ceftazidim/avibactam. Đặc biệt với nhiễm khuẩn ngoài tiết niệu, IDSA khuyến cáo nên xác định gen kháng thuốc để có lựa chọn phù hợp (Bảng 5).
Đối với các chủng DTR-P: IDSA 2023 khuyến cáo lựa chọn ưu tiên trong các trường hợp nhiễm khuẩn trong và ngoài tiết niệu bao gồm ceftolozan/tazobactam và ceftazidim/avibactam (Bảng 5).
Đối với các chủng CRE và DTR-P kháng theo cơ chế sinh men NDM: Ceftolozan/tazobactam và ceftazidim/avibactam không có phổ tác dụng. Các khuyến cáo mới theo IDSA 2023 đề xuất sử dụng cefiderocol hoặc phải kết hợp ceftazidim/avibactam với aztreonam. Tuy nhiên cefiderocol và aztreonam hiện nay chưa có tại thị trường Việt Nam. Trong các trường hợp này chúng ta có thể xem xét sử dụng colistin. Colistin là kháng sinh có phổ tác dụng trên các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng sinh men NDM [5].
Bảng 5. Tiếp cận điều trị CRE và DTR-P theo IDSA 2023
|
|
Loại nhiễm khuẩn |
Vị trí trong điều trị |
|
|
CRE |
Nhiễm khuẩn tiết niệu |
Viêm bàng quang không phức tạp |
Ceftazidime-avibactam là một trong các lựa chọn thay thế |
|
Viêm thận bể thận hoặc NK tiết niệu phức tạp |
Ceftazidime-avibactam là một trong các lựa chọn ưu tiên |
||
|
Nhiễm khuẩn ngoài tiết niệu |
Khi xác định là KPC
|
Ceftazidime-avibactam là một trong các lựa chọn ưu tiên |
|
|
Khi xác định là OXA-48
|
Ceftazidime-avibactam là một trong các lựa chọn ưu tiên |
||
|
Khi xác định là NDM
|
Ceftazidime-avibactam đơn độc không có tác dụng, cần phối hợp thêm aztreonam |
||
|
DTR-P |
Nhiễm khuẩn tiết niệu do P. aeruginosa khó điều trị |
Viêm bàng quang không phức tạp
|
Ceftolozan/tazobactam, ceftazidim/avibactam là một trong những lựa chọn ưu tiên. |
|
Viêm thận bể thận hoặc nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp
|
Ceftolozan/tazobactam, ceftazidime/avibactam là một trong những lựa chọn ưu tiên.
|
||
|
Nhiễm khuẩn ngoài tiết niệu do P. aeruginosa khó điều trị |
Nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi
|
Ceftolozan/tazobactam, ceftazidim/avibactam là một trong những lựa chọn ưu tiên. |
|
|
Khi xác định là NDM
|
Cefiderocol là ưu tiên lựa chọn |
||
3. Điều trị khi chưa xác định được kiểu hình kháng thuốc
Đối với các nhiễm khuẩn ngoài tiết niệu do CRE, IDSA 2023 khuyến cáo nên thực hiện các xét nghiệm xác định kiểu gen kháng thuốc là cơ sở cho lựa chọn kháng sinh. Tuy nhiên nếu tại các cơ sở y tế chưa thực hiện được xét nghiệm này thì IDSA khuyến cáo ceftazidim/avibactam vẫn là lựa chọn ưu tiên đối với các nhiễm khuẩn ngoài tiết niệu do CRE. Điều này được ủng hộ bởi dữ liệu khảo sát phân bố các gen kháng carbapenem tại Hoa Kỳ. Cụ thể, Cơ quan kiểm soát bệnh tật Hoa kỳ (CDC) khảo sát trên 42.000 chủng CRE phân lập được từ 2017-2019 đã cho thấy có 35% các chủng này mang 1 trong 5 gen kháng carbapenem. Trong đó KPC chiếm 86%, NDM: 9%, VIM: <1%, IMP 1%, OXA-48: 4%. Một nghiên cứu đoàn hệ khác trên 1040 chủng CRE tại Mỹ cũng cho thấy có 59% các chủng sinh men kháng carbapenem, trong đó KPC: 92%, NDM: 3%, VIM: <1%, IMP: <1%, OXA-48: 3%. Điều này có nghĩa rằng tỷ lệ gen kháng NDM thấp và vì vậy chúng ta có thể kỳ vọng khả năng thành công lâm sàng cao của các kháng sinh mới.
Đối với trực khuẩn mủ xanh đa kháng với nhiều cơ chế kháng khác nhau, các cơ chế có thể xảy ra đồng thời và không có cơ chế nào vượt trội. Trong các trường hợp không xác định được gen kháng thuốc việc sử dụng ceftolozan/tazobactam hoặc ceftazidim/avibactam vẫn là những lựa chọn ưu tiên và được chứng minh với hiệu quả thành công cao hơn so với phác đồ sử dụng trên nền tảng colistin hoặc aminoglycosid [4].
Biên soạn: ThS.DS. Nguyễn Duy Tám - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108
Hiệu đính: ThS.DS. Nguyễn Thị Thu Thuỷ - Trường Đại học Dược Hà Nội
Tài liệu tham khảo
1. Bassetti, M. and Garau, J. (2021), "Current and future perspectives in the treatment of multidrug-resistant Gram-negative infections", J Antimicrob Chemother. 76(Suppl 4), pp. iv23-iv37.
2. Bassetti, M., et al. (2022), "New antibiotics for Gram-negative pneumonia", Eur Respir Rev. 31(166).
3. Suay-García, B. and Pérez-Gracia, M. T. (2019), "Present and Future of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) Infections", Antibiotics (Basel). 8(3).
4. Tamma, P. D., et al. (2023), "Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections", Clin Infect Dis.
5. WHO (2022), The WHO AWaRe (Access, Watch, Reserve) antibiotic book.