Gene MTHFR
Gene MTHFR nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể (NST) số 1.
Gene MTHFR còn được biết đến với một số tên khác như: 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH) hoặc methylenetetrahydrofolate reductase (NAD(P)H) hoặc MTHR_HUMAN
Vị trí của gene MTHFR trên NST số 1
Gene MTHFR mã hóa cho enzyme methylenetetrahydrofolate reductase và enzyme này đóng một vai trò quan trọng đối với phản ứng hóa học liên quan đến chuyển hóa vitamin folate (hay còn gọi là vitamin B9). Enzyme này chịu trách nhiệm xúc tác cho phản ứng chuyển đổi folate dạng 5,10-methylenetetrahydrofolate thành 5-methyltetrahydrofolate - dạng folate chính được tìm thấy trong máu và rất cần thiết cho quá trình chuyển đổi Homocysteine (Hcy) thành một axit amin không thay thế ở người đó là Methionine. Cơ thể sử dụng Methionine để tạo ra protein và các hợp chất quan trọng khác.
Những bệnh lý khác liên quan tới biến đổi gene MTHFR
Bệnh lý tim mạch
Sự kém biểu hiện của gene MTHFR có thể làm cho cơ thể thiếu Methylenetetrahydrofolate reductase, gây trở ngại cho tiến trình chuyển hóa tự nhiên của Hcy. Điều này có thể làm cho Hcy bị tích tụ trong máu. Hàm lượng Hcy cao trong máu có thể gây ra tình trạng mất cân bằng oxi hóa (oxidative stress, viết tắt là OS). Các gốc hydroxyl được tạo ra trong quá trình oxy hóa nhóm thiol tự do của Hcy có thể loại bỏ các electron khỏi các phân tử khác và gây ra quá trình oxy hóa tiếp theo của lipit, protein, carbohydrate và nucleic acids, dẫn đến rối loạn chức năng nội mô hoặc gây tổn thương thành mạch, sau đó là kích hoạt tiểu cầu và hình thành huyết khối. Huyết khối di chuyển và khi bị mắc kẹt trong lòng mạch có thể gây ra nhiều biến chứng tim mạch nghiêm trọng. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng những người có kiểu gen MTHFR 677TT có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch, đặc biệt nhóm người này liên quan tới tình trạng nồng độ folate trong máu thấp. Những kết quả này đã ủng hộ giả thuyết rằng sự chuyển hóa folate bị suy yếu, dẫn đến nồng độ Hcy cao từ đó làm ra tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch.
Homocystin niệu
Ít nhất 40 đột biến gen MTHFR đã được xác định ở những người mắc bệnh Hcy niệu. Hầu hết các đột biến gene gây ra Hcy niệu đều là những thay đổi nucleotide đơn trên gene MTHFR, những thay đổi này làm suy giảm chức năng của enzyme methylenetetrahydrofolate reductase. Nếu không có methylenetetrahydrofolate reductase, Hcy không thể chuyển thành methionine. Kết quả là Hcy tích tụ trong máu và lượng methionine bị giảm. Một số Hcy dư thừa được bài tiết qua nước tiểu gây ra tìn trạng Hcy niệu.
Anencephaly
Não phẳng Anencephaly là một trong ba khuyết tật bẩm sinh nghiêm trọng, trong đó một đứa trẻ được sinh ra mà không có các bộ phận của não và hộp sọ. Đây là một loại khiếm khuyết ống thần kinh. Khi ống thần kinh hình thành và đóng lại, nó giúp hình thành não và hộp sọ bé (phần trên của ống thần kinh), tủy sống và xương lưng (phần dưới của ống thần kinh). Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các biến thể của gene MTHFR có liên quan đến sự tăng nguy cơ dị tật ống thần kinh ở trẻ sơ sinh. Đa hình của gene MTHFR liên quan tới nguy cơ Anencephaly ở trẻ được đề cập nhiều nhất là sự thay thế cytosine bằng thymine ở vị trí 677 (viết là 677C> T). Biến thể này tạo ra một dạng methylenetetrahydrofolate reductase giảm hoạt động ở nhiệt độ cao hơn (còn gọi là thermolabile). Những người có đa hình 677C> T, đặc biệt là những người có sự thay đổi ở cả hai bản sao của gen dễ có nguy cơ tăng Hcy trong máu. Các nhà khoa học vẫn đang tiếp tục nghiên cứu mối liên hệ giữa đa hình gen MTHFR và hyperhomocystein ở những trẻ bị khuyết tật ống thần kinh và ở mẹ của của các bé, nhưng vẫn chưa rõ làm thế nào những biến thể này ảnh hưởng đến sự phát triển của não và tủy sống. Một trong những giả thuyết được đặt ra đó là do sự giảm hoạt tính của methylenetetrahydrofolate reductase dẫn đến làm giảm khả năng chuyển hóa folate (vitamin B9) và sự thiếu hụt vitamin này là một yếu tố nguy cơ được đối với khuyết tật ống thần kinh.
Sẩy thai nhiều lần
MTHFR chịu trách nhiệm cho sự phân hủy axit folic, tạo ra folate. Folate chịu trách nhiệm quan trọng trong kiến tạo, sửa chữa DNA và sản xuất hồng cầu. Nhiều báo cáo khoa học cho thấy có mối liên hệ mật thiết giữa đa hình gene MTHFR tại vị trí 677 và 1298 với tình trạng sảy thai trên hai lần ở phụ nữ. Không phải lúc nào sự đa hình gene MTHFR cũng có thể tiên lượng được nguy cơ sảy thai của thai phụ. Tuy nhiên bác sĩ của bạn có thể yêu cầu xét nghiệm này nếu bạn bị sảy thai nhiều lần (trên 2 lần mà không rõ nguyên nhân đặc biệt ở các sản phụ âm tính với hội chứng APS) hoặc đã từng có vấn đề di truyền ở một thai kỳ trước đó.
Giá trị của đa hình gene MTHFR trong tiên lượng tình trạng sảy thai cũng như phác đồ điều trị cho các sản phụ có tiền sử sẩy thai nhiều lần mang biến đổi gen MTHFR vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu. Tuy nhiên hiện có một số giải pháp đang được áp dụng để hỗ trợ điều trị cho bênh nhân giúp ngăn ngừa tình trạng đông máu hoặc chuyển dạng fotate thay thế cho axit folic như:
Tiêm Lovenox hoặc heparin: giúp ngăn ngừa hình thành cục máu đông giữa nhau thai đang phát triển và thành tử cung. Thai phụ thường được điều trị từ giai đoạn đầu của thai kỳ. Nhưng cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định sản phụ cần tiếp tục tiêm trong bao lâu.
Aspirin : Điều này cũng giúp ngăn hình thành cục máu đông
L-methyloliate: Bác sĩ của bạn có thể kê L-methyloliate thay vì axit folic. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng L-methyloliate có thể làm giảm nguy cơ thiếu máu ở phụ nữ mang thai. Đáng chú ý theo báo cáo mới nhất năm 2019 đăng trên American Academy of Neurology cho thấy hiệu quả của điều trị L-methyloliate đối với tình trạng trầm cảm của các bệnh nhân mang kiểu gene MTHFR 677TT.
Để tìm hiểu thêm về mối liên hệ giữa tính đa hình của MTHFR và các bệnh lý liên quan khác có thể theo đường link sau: https://omim.org/entry/607093
3. Xét nghiệm đa hình MTHFR:
Yêu cầu:
Mẫu bệnh phẩm có thể là: máu/ tube EDTA; mẫu niêm mạc miệng, mẫu chân tóc.
Thời gian trả kết quả: 2 ngày làm việc
Liên hệ: Khoa Sinh học phân tử - Trung tâm xét nghiệm - Bệnh viện TƯQĐ 108
Tài liệu tham khảo
1. ACOG Practice Bulletin No. 197 Summary: Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018 Jul;132(1):249-251. doi: 10.1097/AOG.0000000000002705. Citation on PubMed
2. Bhargava S, Ali A, Parakh R, Saxena R, Srivastava LM. Higher incidence of C677T polymorphism of the MTHFR gene in North Indian patients with vascular disease. Vascular. 2012 Apr;20(2):88-95. doi: 10.1258/vasc.2011.oa0320. Epub 2012 Feb 28. Citation on PubMed
3. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2000 May 1;151(9):862-77. Review. Citation on PubMed
4. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. 2013 Feb;15(2):153-6. doi: 10.1038/gim.2012.165. Epub 2013 Jan 3. Citation on PubMed
5. Khandanpour N, Willis G, Meyer FJ, Armon MP, Loke YK, Wright AJ, Finglas PM, Jennings BA. Peripheral arterial disease and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations: A case-control study and meta-analysis. J Vasc Surg. 2009 Mar;49(3):711-8. doi: 10.1016/j.jvs.2008.10.004. Epub 2009 Jan 21. Review. Citation on PubMed
6. Kumar A, Kumar P, Prasad M, Sagar R, Yadav AK, Pandit AK, Jali VP, Pathak A. Association of C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR gene) with ischemic stroke: a meta-analysis. Neurol Res. 2015 Jul;37(7):568-77. doi: 10.1179/1743132815Y.0000000008. Epub 2015 Jan 16. Citation on PubMed
7. Levin BL, Varga E. MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature. J Genet Couns. 2016 Oct;25(5):901-11. doi: 10.1007/s10897-016-9956-7. Epub 2016 Apr 30. Review. Citation on PubMed
8. Liu F, Silva D, Malone MV, Seetharaman K. MTHFR A1298C and C677T Polymorphisms Are Associated with Increased Risk of Venous Thromboembolism: A Retrospective Chart Review Study. Acta Haematol. 2017;138(4):208-215. doi: 10.1159/000480447. Epub 2017 Dec 7. Review. Citation on PubMed
9. Moll S, Varga EA. Hcy and MTHFR Mutations. Circulation. 2015 Jul 7;132(1):e6-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013311. Review. Citation on PubMed
10. Sibani S, Christensen B, O'Ferrall E, Saadi I, Hiou-Tim F, Rosenblatt DS, Rozen R. Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria. Hum Mutat. 2000;15(3):280-7. Citation on PubMed
11. Trabetti E. Hcy, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk. J Appl Genet. 2008;49(3):267-82. doi: 10.1007/BF03195624. Review. Citation on PubMed
12. Trimmer EE. Methylenetetrahydrofolate reductase: biochemical characterization and medical significance. Curr Pharm Des. 2013;19(14):2574-93. Review. Citation on PubMed
13. Urreizti R, Moya-García AA, Pino-Ángeles A, Cozar M, Langkilde A, Fanhoe U, Esteves C, Arribas J, Vilaseca MA, Pérez-Dueñas B, Pineda M, González V, Artuch R, Baldellou A, Vilarinho L, Fowler B, Ribes A, Sánchez-Jiménez F, Grinberg D, Balcells S. Molecular characterization of five patients with homocystinuria due to severe methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. Clin Genet. 2010 Nov;78(5):441-8. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01391.x. Citation on PubMed
14. Xie SZ, Liu ZZ, Yu JH, Liu L, Wang W, Xie DL, Qin JB. Association between the MTHFR C677T polymorphism and risk of cancer: evidence from 446 case-control studies. Tumour Biol. 2015 Nov;36(11):8953-72. doi: 10.1007/s13277-015-3648-z. Epub 2015 Jun 17. Citation on PubMed
15. Yadav U, Kumar P, Yadav SK, Mishra OP, Rai V. "Polymorphisms in folate metabolism genes as maternal risk factor for neural tube defects: an updated meta-analysis". Metab Brain Dis. 2015 Feb;30(1):7-24. doi: 10.1007/s11011-014-9575-7. Epub 2014 Jul 9. Review. Citation on PubMed
16. Yan L, Zhao L, Long Y, Zou P, Ji G, Gu A, Zhao P. Association of the maternal MTHFR C677T polymorphism with susceptibility to neural tube defects in offsprings: evidence from 25 case-control studies. PLoS One. 2012;7(10):e41689. doi: 10.1371/journal.pone.0041689. Epub 2012 Oct 3. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
17. Zhang T, Lou J, Zhong R, Wu J, Zou L, Sun Y, Lu X, Liu L, Miao X, Xiong G. Genetic variants in the folate pathway and the risk of neural tube defects: a meta-analysis of the published literature. PLoS One. 2013 Apr 4;8(4):e59570. doi: 10.1371/journal.pone.0059570. Print 2013. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central