FOLFIRI tiếp theo là FOLFOX6 hoặc trình tự ngược lại trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn: nghiên cứu ngẫu nhiên GERCOR

Mục đích: ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn, các nghiên cứu pha III đã chứng minh kéo dài thời gian sống thêm khi kết hợp fluorouracil (FU) và leucovorin (LV) với irinotecan hoặc oxaliplatin so với FU – LV đơn thuần. Nghiên cứu pha III này đánh giá 2 trình tự: điều trị bước 1 bằng folinic acid, FU, và irinotecan (phác đồ FOLFIRI), khi bệnh tiến triển thì điều trị bước 2 bằng folinic acid, FU, và oxaliplatin (phác đồ FOLFOX6; nhánh A) so với điều trị bước 1 bằng phác đồ FOLFOX6, khi bệnh tiến triển thì điều trị bước 2 bằng phác đồ FOLFIRI (nhánh B). Đối tượng, phương pháp nghiên cứu: các bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn, mới chẩn đoán được phân chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm nghiên cứu: nhánh A nhận điều trị l-LV liều 200mg/m 2 hoặc dl-LV liều 400mg/m2 và irinotecan liều 180mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ (truyền đồng thời 2 loại thuốc bằng 2 đường truyền khác nhau (dùng chạc chữ Y – chú thích của người dịch), sau đó tiêm tĩnh mạch FU liều 400mg/m2 và truyền tĩnh mạch liên tục FU liều 2600mg/m2 – 3000mg/m2 trong 46 giờ, chu kỳ mỗi 2 tuần (phác đồ FOLFIRI). Khi bệnh tiến triển, irinotecan được đổi thành oxaliplatin liều 100mg/m2 (phác đồ FOLFOX 6); Nhánh B ban đầu nhận điều trị phác đồ FOLFOX6 khi bệnh tiến triển đổi thành phác đồ FOLFIRI. Kết quả: thời gian sống thêm toàn bộ trung vị (thời gian sống thêm toàn bộ trung vị là thời gian ước lượng 50% bệnh nhân nghiên cứu tử vong - chú thích của người dịch) là 21,5 tháng của nhánh A gồm 109 bệnh nhân điều trị FOLFIRI sau đó chuyển sang FOLFOX-6 so với 20,6 tháng của nhánh B gồm 111 bệnh nhân điều trị FOLFOX-6 sau đó chuyển sang FOLFIRI (p = 0,99). Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung vị là 14,2 tháng của nhánh A so với 10,9 tháng của nhánh B (p = 0,64). Ở điều trị bước 1, FOLFIRI đạt được tỷ lệ đáp ứng là 56% và thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung vị là 8,5 tháng; so với FOLFOX-6 đạt được tỷ lệ đáp ứng là 54% và thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung vị là 8,0 tháng (p = 0,26). Ở điều trị bước 2, FOLFIRI đạt được tỷ lệ đáp ứng là 4% và thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung vị là 2,5 tháng; so với FOLFOX-6 đạt được tỷ lệ đáp ứng là 15% và thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung vị là 4,2 tháng. Ở điều trị bước 1, độc tính viêm niêm mạc độ 3 - 4 và rụng tóc độ 2 hay gặp hơn ở FOLFIRI; độc tính hạ bạch cầu độ 3 - 4 và độc tính thần kinh hay gặp hơn ở FOLFOX-6. Kết luận: cả hai trình tự điều trị đều kéo dài thời gian sống thêm và có hiệu quả tương đương. Các tác dụng không mong muốn hay gặp của mỗi phác đồ là khác nhau.

1. Mở đầu: ung thư đại trực tràng chiếm 10% đến 15% các loại ung thư và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ hai ở các nước phương Tây. Khoảng một nửa số bệnh nhân ung thư đại trực tràng xuất hiện di căn. Điều trị hóa chất giảm nhẹ kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng sống hơn so với chăm sóc tích cực. Cho đến thời điểm thực hiện nghiên cứu, hóa chất chống chuyển hóa fluorouracil (FU) và thuốc trung hòa độc tính leucovorin (LV) là điều trị chuẩn. Phác đồ hóa chất LV-FU2 hai tuần một lần, kết hợp LV + FU tiêm tĩnh mạch vào ngày 1, tiếp theo truyền FU liều cao hứa hẹn hiệu quả hơn (LV + FU tiêm tĩnh mạch) mà không tăng độc tính. Hai hóa chất, irinotecan và oxaliplatin, đã được chứng minh là cải thiện thời gian sống thêm, khi dùng một mình hoặc kết hợp với LV - FU, trong điều trị bước 1 hoặc bước 2. Phác đồ LV-FU2 kết hợp với irinotecan (phác đồ FOLFIRI) và với oxaliplatin (phác đồ FOLFOX6) cũng đã được đánh giá trong điều trị bước 2. Nghiên cứu ngẫu nhiên này được thiết kế để đánh giá hai phác đồ trên và xác định trình tự tốt nhất để điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn.

2. Bệnh nhân và phương pháp

- Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu: ung thư biểu mô tuyến của đại-trực tràng; di căn không phẫu thuật được; có ít nhất một tổn thương đo được đường kính hai chiều kích thước ≥ 2cm hoặc tổn thương không đo được tồn dư; chức năng tủy xương, gan, thận tương thích; tình trạng toàn thân 0-2 điểm; tuổi từ 18 – 75; nếu có điều trị hóa chất bổ trợ trước đó, phải được hoàn thành ít nhất 6 tháng trước khi đưa vào nghiên cứu.

- Tiêu chuẩn loại trừ: di căn thần kinh trung ương; bệnh ác tính thứ 2; tắc ruột; hiện đi lỏng ≥ độ 2; cơn đau thắt ngực có triệu chứng; bệnh ở vùng chiếu xạ trước đó.

- Hóa chất nghiên cứu: phác đồ FOLFIRI bao gồm: l-LV 200 mg / m2 hoặc dl-LV 400 mg / m2 truyền tĩnh mạch chậm trong 2 giờ, irinotecan 180 mg / m2 pha trong 500 mL dextrose 5% được truyền trong 90 phút qua một khớp nối hình chữ Y, tiếp theo là tiêm tĩnh mạch chậm FU 400 mg / m2 và FU 2.400 mg / m2 truyền trong 46 giờ trong hai chu kỳ đầu, tăng lên 3.000 mg / m2 từ chu kỳ 3 trong trường hợp không có độc tính độ 1 ở hai chu kỳ đầu tiên, lặp lại 2 tuần một lần. Phác đồ FOLFOX6 bao gồm phác đồ LV- FU 2, thêm oxaliplatin 100 mg / m2 pha trong 500 mL dextrose 5%, được truyền trong 2 giờ vào ngày đầu tiên, đồng thời với LV.

- Tiêu chuẩn đánh giá: đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn của WHO. Mục tiêu chính của nghiên cứu là thời gian sống thêm không tiến triển bệnh thứ hai: khoảng thời gian từ khi phân ngẫu nhiên cho đến khi tiến triển sau đợt hóa trị thứ hai. Nếu bệnh nhân không thể nhận điều trị bước 2 vì lý do sức khỏe hoặc từ chối điều trị, sống thêm không tiến triển bệnh đầu tiên được sử dụng. Các mục tiêu phụ của nghiên cứu là thời gian sống thêm không tiến triển bệnh, tỷ lệ sống thêm toàn bộ, tỷ lệ đáp ứng và độc tính.

- Xử lý số liệu: phân loại ngẫu nhiên được thực hiện bằng kỹ thuật tối thiểu hóa, phân tầng bệnh nhân theo trung tâm và theo các đặc tính đo lường được được của bệnh. Nghiên cứu được thiết kế để kiểm định log-rank hai chiều. Phương pháp Kaplan-Meier được sử dụng để ước lượng đường cong sống thêm, kiểm định log-rank được sử dụng để so sánh các đường cong. Kiểm định Mantel-Haenszel được sử dụng để so sánh các tỷ lệ (đáp ứng và độc tính). Hồi quy Cox được sử dụng để phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng sống thêm.

3.2. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh

- Điều trị bước 1: Theo đánh giá của các chuyên gia độc lập, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung bình là 8,5 tháng (độ tin cậy 95%, 7,0 đến 9,5) cho nhánh A (FOLFIRI) so với 8,0 tháng (độ tin cậy 95%, 6,2 đến 9,4) cho nhóm B (FOLFOX6; P = 0.26; Hình 1). Theo đánh giá của nhóm nghiên cứu, các giá trị này tương ứng là 8,4 tháng (độ tin cậy 95%, 6,9 đến 9,5) đối với nhóm A so với 8,0 tháng (độ tin cậy 95%, 6,2 đến 9,5) đối với nhóm B.

- Điều trị bước 2: Theo đánh giá của các chuyên gia độc lập, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung bình là 4,2 tháng (độ tin cậy 95%, 3,7 đến 5,2) cho nhóm A (FOLFOX6) so với 2,5 tháng (độ tin cậy 95%, 2,1 đến 3,3) cho nhóm B (FOLFIRI; P = 0,003; Hình 1). Theo đánh giá của nhóm nghiên cứu, các giá trị này tương ứng là 4,9 tháng (độ tin cậy 95%, 3,8 đến 5,7) đối với nhóm A so với 2,3 tháng (độ tin cậy 95%, 2,1 đến 3,5) đối với nhóm B.

- Tính đến ngày 31 tháng 3 năm 2001, 81 bệnh nhân (74%) ở nhóm A đã được chuyển sang bước 2 FOLFOX6 và 69 bệnh nhân (62%) ở nhóm B đã được chuyển sang bước 2 FOLFIRI, có 01 bệnh nhân được dùng FOLFOX6 thay vì FOLFIRI.

- Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh lần 2: Theo đánh giá của các chuyên gia độc lập, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung bình thứ hai là 14,2 tháng (độ tin cậy 95%, 12,0 đến 16,9) đối với nhóm A so với 10,9 tháng đối với nhóm B (độ tin cậy 95%, 9,0 đến 14,6; P = 0,64; Hình 2). Theo đánh giá của nhóm nghiên cứu, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung bình thứ hai tương ứng là 14,2 tháng (độ tin cậy 95%, 12,2 đến 15,4) đối với nhóm A so với 11,8 tháng (độ tin cậy 95%, 9,2 đến 14,6) cho nhóm B. Tỷ lệ sống thêm không tiến triển bệnh tại thời điểm 15 tháng là 47,2% ở nhóm A so với 37,3% ở nhóm B.

3.3. Thời gian sống thêm toàn bộ

    Thời gian sống thêm toàn bộ trung vị là 21,5 tháng (từ 16,9 đến 25,2 tháng) cho nhóm A so với 20,6 tháng cho nhóm B (từ 17,7 đến 24,6; P = 0,99; Hình 2).

Các yếu tố tiên lượng độc lập tiên lượng tốt thời gian sống thêm toàn bộ là: tình trạng toàn thân tốt (P = 0,0001), lactate dehydrogenase thấp (P = 0,001), không điều trị hóa chất bổ trợ trước đó (P = 0,001), phosphatase kiềm thấp (P = 0,012), di căn giới hạn ở gan (P = 0,016), kháng nguyên carcinoembryonic (P = 0,016), và giới tính nữ (P = 0,048) (Bảng 2).

 

Bảng 2. Kết quả và các yếu tố tiên lượng trong các nghiên cứu điều trị bước 1 kết hợp LV-FU và irinotecan hoặc oxaliplatin

3.4. Đáp ứng điều trị

- Điều trị bước 1: Có 3 bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn ở nhóm FOLFIRI (2,8%) so với 5 bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn ở nhóm FOLFOX6 (4,5%). Tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 56% với FOLFIRI (độ tin cậy 95%, 47% đến 65%) so với 54% với FOLFOX6 (độ tin cậy 95%, 45% đến 63%; khác biệt không có ý nghĩa thông kê). Thời gian trung bình đến đáp ứng ở nhóm A là 2,1 tháng so với 1,8 tháng ở nhóm B (P = 0,02). Thời gian duy trì đáp ứng kéo trung bình là 11 tháng đối với nhóm A so với 10,6 tháng đối với nhóm B. Đánh giá của nhóm nghiên cứu về đáp ứng tổng thể đối với FOLFIRI và FOLFOX6 lần lượt là 54% và 51%. Đáp ứng với điều trị được tóm tắt ở Bảng 3.

- Phẫu thuật cắt bỏ di căn được thực hiện ở 10 bệnh nhân (9%) ở nhóm A so với 24 bệnh nhân (22%) ở nhóm B (P = 0,02). Tất cả các bệnh nhân được phẫu thuật đều có di căn gan, ngoại trừ 01 bệnh nhân có di căn hạch động mạch chủ thắt lưng. 30 bệnh nhân có 01 vị trí di căn, 03 bệnh nhân có 02 vị trí và 01 bệnh nhân có 03 vị trí. Số chu kỳ hóa chất trung bình trước khi phẫu thuật là 12 chu kỳ ở nhánh A (điều trị bước 1 bằng FOLFIRI) và 10 chu kỳ ở nhánh B (điều trị bước 1 bằng FOLFOX6). Theo đánh giá của các chuyên gia độc lập, 08 bệnh nhân (7%) được cắt bỏ R0 ở nhóm A so với 14 ở nhóm B (13%; p = 0,26). Ngoài ra, 02 bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ lần thứ hai hoặc thứ ba. Thời gian sống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân đã phẫu thuật là 47 tháng ở nhánh A (FOLFIRI) và chưa tính được ở nhánh B (FOLFOX6); (p = 0,96).

- Điều trị bước 2: Tỷ lệ đáp ứng là 15% với FOLFOX6 bước 2 (độ tin cậy 95%, 7% đến 23%) so với 4% với FOLFIRI bước 2 (độ tin cậy 95%, 0% đến 9%; P = 0,05; Bảng 3). Theo đánh giá của nhóm cứu tỷ lệ đáp ứng của nhánh FOLFOX6 bước 2 và FOLFIRI bước 2 tương ứng lần lượt là 21% và 6%. Phẫu thuật cắt bỏ di căn sau điều trị bước 2 có thể được thực hiện ở hai bệnh nhân ở nhóm A và một ở nhóm B.

3.5. Độc tính

- Điều trị bước 1: bệnh nhân nhóm A nhận trung bình 13 (từ 1 đến 43) chu kỳ FOLFIRI. Bệnh nhân nhóm B nhận trung bình 12 (từ 1 đến 38) chu kỳ FOLFOX6. 01 trường hợp tử vong liên quan đến điều trị ở nhóm B do độc tính huyết học. Ngoài độc tính thần kinh cảm giác độ 3, giảm bạch cầu và tiểu cầu độ 3 - 4 hay gặp hơn ở nhóm FOLFOX6 so với nhóm FOLFIRI. Sốt giảm bạch cầu hạt độ 3 - 4, buồn nôn / nôn, viêm niêm mạc và mệt mỏi hay gặp ở nhóm FOLFIRI hơn so với nhóm FOLFOX6. Rụng tóc độ 2 trở lên gặp ở nhóm FOLFIRI. Bảng 4 tóm tắt tác dụng không mong muốn ở điều trị bước 1 và bước 2. Có 34% bệnh nhân nhiễm độc thần kinh cảm giác độ 3 ở nhóm B. Trong số những bệnh nhân này, 5 (13%) hết nhiễm độc thần kinh cảm giác độ 3 trong vòng 1 tháng và 12 (31%) hết trong vòng 3 tháng. Nhìn chung, nhiều bệnh nhân độc tính độ 3 - 4 ở nhóm FOLFOX6 hơn so với nhóm FOLFIRI (74 so với 53%; p = 0,001) nhưng nhiều bệnh nhân có tác dụng phụ nghiêm trọng ở nhóm FOLFIRI hơn so với nhóm FOLFOX6 (14% so với 5%; p = 0,03). Có 6 (6%) bệnh nhân phải ngừng FOLFIRI do độc tính so với 12 (11%) bệnh nhân ngừng FOLFOX6. Trong 60 ngày đầu tiên của điều trị bước 1, có 4 (4%) bệnh nhân tử vong ở nhánh A và 3 (3%) bệnh nhân ở nhánh B. Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi; n = 90) không bị tăng độc tính trong điều trị bước 1 so với các bệnh nhân trẻ.

- Điều trị bước 2: bệnh nhân nhóm A nhận được trung bình 8 chu kỳ FOLFOX6 (từ 2 đến 23) và những người ở nhóm B nhận được trung bình 6 chu kỳ FOLFIRI (từ, 1 đến 33). Không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị. Hồ sơ độc tính ở mỗi phác đồ cho thấy sự khác biệt nhỏ so với điều trị bước 1 (Bảng 4). Giảm bạch cầu, tiểu cầu độ 3 - 4 và độc tính thần kinh cảm giác ít xảy ra hơn ở điều trị FOLFOX6, trong khi độc tính đường tiêu hóa ít xảy ra hơn ở điều trị FOLFIRI. Đáng lưu ý, 19% bệnh nhân có nhiễm độc thần kinh độ 3 khi sử dụng oxaliplatin ở bước 1 vẫn còn nhiễm độc thần kinh độ 3 khi bắt đầu sử dụng FOLFIRI bước 2. Nhìn chung, 49% bệnh nhân có độc tính độ 3 - 4 ở FOLFOX6 bước 2 so với 44% ở nhóm FOLFIRI bước 2 (khác biệt không có ý nghĩa thông kê). Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng xảy ra ở 6% bệnh nhân dùng FOLFIRI và 4% bệnh nhân dùng FOLFOX6. Có 10 (12%) bệnh nhân dùng FOLFOX6 bước 2 và 01 (1%) bệnh nhân dùng FOLFIRI bước 2 đã phải dừng thuốc vì độc tính. Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi; n = 59) không bị tăng độc tính so với những bệnh nhân trẻ tuổi. Trong 60 ngày đầu tiên điều trị bước 2, có 06 bệnh nhân đã tử vong, 03 bệnh nhân ở mỗi nhánh; nhánh A, 4%; nhánh B, 3%).

Các biến cố mạch máu đã được báo cáo trong 03 trường hợp: tắc mạch phổi ở 01 bệnh nhân điều trị FOLFIRI bước 1 và 01 bệnh nhân điều trị FOLFOX6 bước 2, bệnh nhân thứ ba phát triển suy tim sung huyết ở điều trị FOLFOX6 bước 1.

4. Bàn luận

    Kết quả đầu tiên và ấn tượng nhất của nghiên cứu này là thời gian sống thêm toàn bộ trên 20 tháng ở cả hai nhánh, điều mà trước đây chưa đạt được ở bất kỳ nghiên cứu ngẫu nhiên nào về điều trị ung thư đại trực tràng di căn. Các nghiên cứu trước đây cho thấy trong điều trị bước 1, việc bổ sung irinotecan hoặc oxaliplatin vào phác đồ LV- FU2 hai tuần một lần cải thiện thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ trong các thử nghiệm trong khoảng từ 15 đến 17 tháng, thời gian sống thêm kéo dài từ 1,5 đến 3,5 tháng so với LV - FU đơn thuần.

    Các nghiên cứu điều trị bước 2 cũng cho thấy lợi ích về thời gian sống thêm. Trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên điều trị bước 2 sử dụng irinotecan như một tác nhân đơn lẻ, lợi ích về thời gian sống thêm dao động từ 1,5 đến 3 tháng. Đơn trị Oxaliplatin có hiệu quả hạn chế trong điều trị bước 2, nhưng phác đồ FOLFOX cho đáp ứng toàn bộ từ 20% đến hơn 40% và thời gian sống thêm trung bình từ 10 đến 17 tháng. Đáng chú ý, trong nghiên cứu này, 82% bệnh nhân ở nhánh A và 74% ở nhánh B điều trị bước 2.

     Nghiên cứu đã không chứng minh được trình tự nào tốt hơn trong hai trình tự: irinotecan bước 1 tiếp theo là oxaliplatin bước 2, hoặc ngược lại bắt đầu với oxaliplatin bước 1 và tiếp theo là irinotecan bước 2. Đáp ứng với điều trị, sống thêm không tiến triển bệnh lần 1, sống thêm không tiến triển bệnh lần 2 và sống thêm toàn bộ không khác biệt giữa hai nhánh. Tuy nhiên, mục tiêu chính của nghiên cứu là thời gian sống thêm không tiến triển bệnh thứ hai đã không cung cấp đánh giá tốt về 2 bước điều trị. Không thể đánh giá đúng hiệu quả của hóa trị liệu ở những bệnh nhân có phẫu thuật, tạm dừng điều trị hoặc điều trị bước 2 bị trì hoãn. Hơn nữa, trong nghiên cứu, số lượng bệnh nhân ở hai nhóm được điều trị bước 2 tại thời điểm phân tích không tương đồng. Thời gian kiểm soát bệnh trung vị là 10,5 tháng ở nhóm A và 8,7 tháng ở nhóm B (p = 0,64), ít hơn 3,7 tháng và 2,2 tháng so với thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung vị thứ hai tương ứng.

    Hơn 15% bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn, 22% ở nhóm FOLFOX6 điều trị bước 1 và 9% ở nhóm FOLFIRI điều trị bước 1. Tuy nhiên, tiêu chuẩn để phẫu thuật không được thống nhất, điều này có thể giải thích phần nào tỷ lệ cắt bỏ khác biệt giữa hai nhánh mặc dù tỷ lệ đáp ứng như nhau. Phẫu thuật di căn sau hóa trị có thể là một bước đột phá khác trong điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn.

    Như dự đoán, hồ sơ độc tính của cả hai phác đồ có một số khác biệt. Trong điều trị bước 1, độc tính đường tiêu hóa, ngoại trừ tiêu chảy, thường gặp hơn với FOLFIRI và độc tính huyết học thường gặp hơn với FOLFOX6. Rụng tóc, mệt mỏi thường gặp hơn ở phác đồ FOLFIRI. Tỷ lệ độc tính thần kinh của oxaliplatin cao bất ngờ, với 34% bệnh nhân điều trị bước 1 xuất hiện độc tính độ 3. Điều này có thể là do liều oxaliplatin trong phác đồ FOLFOX6 cao hơn so với phác đồ FOLFOX4. Tuy nhiên, nó cũng có thể phản ánh khó khăn trong việc đánh giá độc tính thần kinh cảm giác. Thang đo cụ thể đánh giá độ 3 là suy giảm chức năng dai dẳng có thể đánh giá quá cao tỷ lệ nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng khi các chu kỳ được lặp lại trong khoảng thời gian ngắn. Điều này được khẳng định bởi quan sát cho thấy chỉ có 19% bệnh nhân vẫn còn độc tính thần kinh độ 3 khi bắt đầu dùng FOLFIRI sau khi dùng FOLFOX6, mặc dù thời gian trung bình giữa các phác đồ là dưới 1 tháng.

    Kết luận cuối cùng của nghiên cứu là cả hai trình tự tương tự nhau và đạt được tỷ lệ sống sót ấn tượng. Tuy nhiên, thực tế là có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không điều trị được bước 2 khiến cho việc lựa chọn phác đồ bước 1 trở nên đặc biệt quan trọng.

(lược dịch theo FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study của Christophe Tournigand và cộng sự)

Nguyễn Trọng Hòa – La Vân Trường

Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ Bệnh viện TƯQĐ 108

Chia sẻ