Quản lý và điều trị đái tháo đường mới khởi phát sau ghép thận

Đái tháo đường sau ghép (New-onset diabetes after transplantation - NODAT) là tình trạng đái tháo đường xuất hiện sau khi ghép các tạng đặc hoặc sau ghép tủy và các tế bào gốc tạo máu ở những người trước khi ghép không có tiền sử đái tháo đường. Đây là một biến chứng thường gặp làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, thải ghép, bệnh tim mạch và tử vong của bệnh nhân [1], [2].

Tỷ lệ mắc NODAT khác nhau tùy theo cơ quan được ghép, liệu pháp ức chế miễn dịch được sử dung, các yếu tố nguy cơ và thời gian sau ghép. Tỷ lệ mắc được báo cáo trong các tài liệu dao động từ 2% đến 53% ở những bệnh nhân ghép tạng [3]. Tỷ lệ NODAT từ 10-20% ở bệnh nhân ghép thận, 20-30% ở bệnh nhân ghép tim, 20-40% ở bệnh nhân ghép phổi, 30-40% ở bệnh nhân ghép gan [4]. NODAT thường được chẩn đoán trong vài tháng đầu sau ghép, khi bệnh nhân được dùng liều cao thuốc ức chế miễn dịch. Trong số những người nhận ghép thận, tỷ lệ mắc trong sáu tháng đầu là 20,5%. Sau giai đoạn này, tỷ lệ mắc giảm và ổn định ở mức khoảng 6% mỗi năm, tương đương với tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường ở những bệnh nhân trong danh sách chờ ghép [5].

Sinh lý bệnh của NODAT được đặc trưng bởi sự kết hợp của nhiều yếu tố, bao gồm suy giảm tiết insulin, tăng kháng insulin và tổn thương tế bào beta tuyến tụy. Các liệu pháp ức chế miễn dịch góp phần đáng kể vào các quá trình bệnh lý này. Thuốc ức chế calcineurin, bao gồm tacrolimus và cyclosporine, làm suy giảm trực tiếp chức năng tế bào beta bằng cách giảm tiết insulin và thúc đẩy quá trình apoptosis [6]. Trong khi đó, corticosteroid làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin bằng cách tăng tân tạo glucose ở gan và ức chế hấp thu glucose ở các mô ngoại vi [7]. Ngoài ra, chất ức chế mTOR càng làm tình trạng kháng insulin trở nên trầm trọng hơn bằng cách phá vỡ các con đường truyền tín hiệu insulin trong cơ xương và mô mỡ  [8].

1. Chẩn đoán NODAT

Theo KDIGO 2009 thời gian cần sàng lọc bệnh nhân để chẩn đoán NODAT như sau [9]:

• Hàng tuần trong 4 tuần đầu sau ghép
• Mỗi 3 tháng trong năm đầu sau ghép
• Hàng năm hoặc bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ như: béo phì, thay đổi thuốc ức chế miễn dịch, …

Cũng như bệnh nhân ĐTĐ típ 2, bệnh nhân sau ghép được chẩn đoán NODAT khi có 1 trong 4 tiêu chí sau:

• Bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của ĐTĐ kèm theo nồng độ glucose máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl)
• Bệnh nhân có nồng độ glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl)
• Bệnh nhân có nồng độ glucose máu tại 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (uống 75 gam glucose) ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl)
• Bệnh nhân có HbA1c > 6,5% (> 48 mmol/mol). Chú ý ít sử dụng trong năm đầu sau ghép hoặc bệnh nhân có thiếu máu.

Bảng 1. Hướng dẫn sàng lọc và chẩn đoán NODAT

2. Quản lý và điều trị

Điều trị NODAT đòi hỏi một phương pháp tiếp cận cá nhân hóa, có tính đến các đặc điểm của bệnh nhân, lượng đường trong máu và tác động của liệu pháp ức chế miễn dịch. Không có mô hình điều trị tiêu chuẩn nào cho NODAT và các hướng dẫn cho T2DM (Bệnh đái tháo đường tuýp 2) thường được áp dụng, với các điều chỉnh được thực hiện dựa trên các trường hợp cụ thể của người nhận ghép tạng [3]. Mục tiêu đường huyết đối với bệnh nhân NODAT là đạt được các mục tiêu tương tự như đối với T2DM: glucose huyết tương lúc đói < 6,1 mmol/L, glucose huyết tương sau ăn 2 giờ < 7,8 mmol/L và HbA1c < 6,5% [10] . Tuy nhiên, ở những người nhận ghép tạng, đặc biệt là những người có các bệnh đi kèm khác, giá trị HbA1c mục tiêu từ 7,5% đến 8% có thể phù hợp hơn, xét đến các rủi ro tiềm ẩn của việc kiểm soát glucose quá mức [11].

Các biện pháp không dùng thuốc

 Chế độ dinh dưỡng giàu axit béo omega-3 và omega-9, carbohydrate phức hợp và chất xơ thể hiện tác dụng có lợi đối với việc điều hòa đường huyết. Bỏ hút thuốc, tập thể dục ít nhất 150 phút mỗi tuần và giảm cân, đặc biệt là đối với những bệnh nhân béo phì, cũng cho thấy tác dụng có lợi. Bệnh nhân béo phì được khuyên nên giảm ít nhất 7% trọng lượng cơ thể ban đầu. Tập thể dục nhằm mục đích tăng khối lượng cơ và giảm mô mỡ có khả năng hiệu quả hơn so với việc chỉ giảm cân [12], [13]. Chế độ ăn ít rau và trái cây là yếu tố nguy cơ mắc bệnh T2DM ở nhóm dân số nói chung. Các nghiên cứu trên bệnh nhân ghép thận cho thấy nguy cơ mắc NODAT thấp hơn liên quan đến việc tiêu thụ rau, nhưng không phải do tiêu thụ trái cây. Mối quan hệ giữa NODAT và lượng tiêu thụ rau được trung gian bởi tác động lên các thành phần chính của hội chứng chuyển hóa, vòng eo nhỏ hơn, cholesterol HDL cao hơn và triglyceride thấp hơn [14], [15]. Cơ xương có vai trò quan trọng trong cân bằng glucose và chịu trách nhiệm cho 80% lượng glucose được hấp thụ sau bữa ăn do insulin kích thích. Kháng insulin làm gián đoạn lượng và thời gian hấp thụ glucose ở cơ xương [16]. Hoạt động thể chất từ trung bình đến mạnh (MVPA) hàng ngày có liên quan đến nguy cơ NODAT, tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn ở bệnh nhân ghép thận, so với bệnh nhân không phải MVPA.

Các biện pháp dùng thuốc

Các biện pháp dùng thuốc là liệu pháp điều trị thứ hai cho hầu hết bệnh nhân. Nếu không đạt được giá trị mục tiêu của hemoglobin A1c bằng cách thay đổi thói quen lối sống, thì liệu pháp đơn trị liệu bằng thuốc hạ đường huyết đường uống thường được bắt đầu. Liệu pháp phối hợp với hai hoặc nhiều thuốc hạ đường huyết đường uống hoặc một chất tương tự peptide giống glucagon 1 (GLP-1) được áp dụng nếu liệu pháp đơn trị liệu không đủ để đạt được mức đường huyết mong muốn, và nếu liệu pháp phối hợp không mang lại kết quả mong muốn, insulin sẽ được sử dụng. Metformin là thuốc hạ đường huyết đường uống đầu tiên được sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường tuýp 2, nhưng do những hạn chế trong việc sử dụng metformin ở bệnh nhân suy thận, sulfonylurea thường được sử dụng làm liệu pháp ban đầu. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy metformin an toàn ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn 3, khiến nó trở thành lựa chọn hợp lý cho điều trị đầu tay ở những bệnh nhân mắc NODAT. Ngoài các dẫn xuất sulfonylurea và metformin, các chất ức chế α-glucosidase, thiazolidinedione, glinide, chất chủ vận thụ thể GLP-1, chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) và chất ức chế đồng vận chuyển natri và glucose 2 (SGLT-2) cũng được sử dụng. Việc lựa chọn thuốc được cá nhân hóa và điều chỉnh cho từng bệnh nhân tùy thuộc vào bệnh đi kèm, lợi ích tiềm năng và liệu pháp ức chế miễn dịch được áp dụng để giảm thiểu tác dụng phụ và tối ưu hóa kết quả [17], [11].

Các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường [18]

1. Metformin

Metformin là thuốc đầu tay cho bệnh nhân T2DM và cũng được sử dụng cho bệnh nhân NODAT. Metformin đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân ghép tạng tăng cân do sử dụng glucocorticoid. Nó giúp kiểm soát lượng đường trong máu, tránh hạ đường huyết và thậm chí giảm tăng cân do liệu pháp corticosteroid. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc này đòi hỏi phải theo dõi cẩn thận chức năng thận, đặc biệt là khi có nguy cơ nhiễm toan lactic ở những bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, metformin có một hạn chế đáng kể ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Vì thuốc được đào thải qua thận, việc sử dụng thuốc ở những bệnh nhân suy thận làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, một tình trạng có khả năng gây tử vong.

2. Dẫn xuất Sulfonylurea và Glinide

Các dẫn xuất sulfonylurea và glinide làm tăng tiết insulin từ tế bào beta tuyến tụy, nhưng theo thời gian, tình trạng suy kiệt của tuyến tụy làm suy yếu tác dụng của chúng. Các dẫn xuất sulfonylurea và glinide có thể gây hạ đường huyết và tăng cân. Chúng thường được sử dụng cho bệnh nhân mắc NODAT như thuốc hạ đường huyết đường uống có tác dụng mạnh nhất trong việc giảm HbaA1c. Giclazide, một dẫn xuất sulfonylurea tác dụng kéo dài mới hơn, cũng có thể được sử dụng an toàn cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Gliclazide là lựa chọn an toàn và hiệu quả hơn để kiểm soát NODAT hoặc T2DM ở những bệnh nhân có nguy cơ hạ đường huyết hoặc những người bị suy thận.

3. Chất ức chế α-Glucosidase

Acarbose và miglitol làm chậm quá trình phân hủy oligosaccharide trong ruột non, do đó làm chậm quá trình hấp thu glucose sau bữa ăn mà không gây hạ đường huyết. Nên tránh sử dụng chúng ở những bệnh nhân có nồng độ creatinine trên 2 mg/dL và dữ liệu về việc sử dụng chúng ở những người được ghép tạng đặc còn hạn chế.

4. Thiazolidinedione

Pioglitazone làm tăng độ nhạy insulin và không gây hạ đường huyết. Ưu điểm chính của thuốc là được chuyển hóa ở gan, do đó phù hợp với bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính mà không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, tác dụng phụ đáng kể là giữ nước, có thể làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim, hạn chế sử dụng thuốc ở những bệnh nhân mắc bệnh gan và thận nặng. Cần thận trọng hơn ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng ghép. Pioglitazone cũng có thể gây mất xương, gãy xương và tăng cân. Pioglitazone đã được sử dụng thành công ở những bệnh nhân ghép gan và thận và không ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa ciclosporin hoặc tacrolimus. Ở những bệnh nhân ghép tim, không khuyến cáo sử dụng pioglitazone do nguy cơ suy tim tăng và thiếu các nghiên cứu chứng minh tính an toàn của thuốc trong nhóm đối tượng này.

5. Chất ức chế Dipeptidyl Peptidase-4

Thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ức chế enzym DPP-4, do đó ngăn ngừa sự phân hủy peptide giống glucagon 1 (GLP-1), do đó làm tăng tiết insulin và giảm tiết glucagon từ tuyến tụy. Chúng không gây hạ đường huyết, không dẫn đến tăng cân và được dung nạp tốt. Sitagliptin, saxagliptin và alogliptin cần phải điều chỉnh liều ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính. Tuy nhiên, linagliptin không cần phải giảm liều ở những bệnh nhân như vậy và có thể được sử dụng an toàn ở những người mắc bệnh gan vừa phải. Với saxagliptin, cần phải điều chỉnh liều ciclosporin và các thuốc khác ức chế CYP3A4, chẳng hạn như itraconazole. Một số nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả và tính an toàn của sitagliptin và linagliptin, không ảnh hưởng đến nồng độ ciclosporin, tacrolimus và sirolimus trong huyết thanh ở những bệnh nhân ghép thận . Vildagliptin và sitagliptin là những lựa chọn hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân ghép tim hoặc thận, nhưng nên tránh dùng vildagliptin ở những bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc bệnh thận mạn tính giai đoạn IV và V, trong khi liều sitagliptin nên được điều chỉnh theo tình trạng suy thận. Một nghiên cứu trên bệnh nhân ghép thận cho thấy việc bắt đầu dùng sitagliptin để điều trị tăng đường huyết trong tuần đầu tiên sau khi ghép và ngừng dùng thuốc vào tháng thứ ba nếu bệnh tiểu đường không phát triển sẽ làm giảm 18% nguy cơ tuyệt đối phát hiện bất thường trên OGTT.

6. Chất chủ vận thụ thể Peptide giống Glucagon 1 (GLP-1)

Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 kích thích tiết insulin, giảm tiết glucagon từ tuyến tụy, làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và ức chế sự thèm ăn bằng cách thúc đẩy cảm giác no. Chúng dẫn đến giảm cân, không gây hạ đường huyết và cải thiện nguy cơ tim mạch. Một nghiên cứu hồi cứu liên quan đến những người được ghép thận, gan và tim cho thấy các chất chủ vận thụ thể GLP-1 không ảnh hưởng đến nồng độ tacrolimus hoặc kết quả ghép trong thời gian theo dõi 12 tháng. Các loại thuốc này dường như cũng có hiệu quả trong việc giảm cân và kiểm soát đường huyết, tương tự như tác dụng của chúng ở những bệnh nhân tiểu đường không ghép tạng. Nghiên cứu lớn nhất cho đến nay, liên quan đến 118 bệnh nhân ghép thận, gan và phổi, đã xác nhận rằng các chất chủ vận thụ thể GLP-1 vừa an toàn vừa hiệu quả ở những người được ghép tạng đặc. Những cải thiện đáng kể đã được quan sát thấy ở việc giảm cân, HbA1c và lượng đường trong máu lúc đói.

7. Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri-Glucose-2 (SGLT2)

Thuốc ức chế SGLT-2 làm giảm tái hấp thu glucose ở ống lượn gần của thận, dẫn đến tăng glucose niệu và giảm HbA1c khoảng 0,8%. Những loại thuốc này thúc đẩy giảm cân, không gây hạ đường huyết và có tác dụng bảo vệ tim và bảo vệ thận ở những bệnh nhân mắc bệnh thận bẩm sinh. Tuy nhiên, chúng có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển nhiễm trùng đường tiết niệu và có thể gây giảm thể tích. Dữ liệu về việc sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 ở những bệnh nhân ghép thận hiện còn hạn chế và cần có các thử nghiệm lớn hơn trước khi có thể khuyến cáo sử dụng thường quy ở những bệnh nhân ghép thận. Mặc dù một số nghiên cứu báo cáo những lợi ích phù hợp với những phát hiện ở nhóm dân số không ghép thận và tần suất tác dụng phụ tương tự so với những bệnh nhân ghép thận không dùng thuốc ức chế SGLT-2, nhưng vẫn cần thận trọng do dữ liệu hiện có còn hạn chế.

8. Insulin

Khoảng 50% bệnh nhân mắc NODAT cần điều trị bằng insulin. Liều lượng và loại insulin được điều chỉnh cho từng cá nhân, vì nhu cầu insulin phụ thuộc vào các yếu tố như chế độ ăn uống, hoạt động thể chất, chức năng thận và liều lượng thuốc ức chế miễn dịch . Insulin nền có thể được sử dụng cho những bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết tốt mặc dù đã sử dụng hai hoặc nhiều thuốc hạ đường huyết dạng uống. Nếu mục tiêu đường huyết vẫn chưa đạt được, cần kết hợp insulin nền và insulin tiêm tĩnh mạch. Tất cả các dạng insulin đều có thể được sử dụng an toàn ở những bệnh nhân ghép tạng mắc bệnh thận mạn tính hoặc rối loạn chức năng gan mà không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, những bệnh nhân suy giảm chức năng thận có nguy cơ hạ đường huyết cao hơn do thời gian bán hủy của insulin kéo dài. Bệnh nhân được điều trị bằng insulin phải theo dõi chặt chẽ lượng đường trong máu và điều chỉnh liều lượng để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết .

NODAT là một biến chứng phức tạp và đa yếu tố thường xuất hiện ở những bệnh nhân sau ghép tạng. Nhiều người đã có sẵn các yếu tố nguy cơ mắc NODAT trước khi ghép, điều này có thể làm trầm trọng thêm khả năng mắc bệnh này sau ghép. Quản lý hiệu quả bao gồm sự kết hợp giữa thay đổi lối sống, can thiệp dược lý, điều chỉnh cẩn thận liệu pháp ức chế miễn dịch và theo dõi thường xuyên. Các phương pháp này nhằm mục đích ngăn ngừa biến chứng và giải quyết các bệnh lý đi kèm, cuối cùng đảm bảo kết quả lâu dài tốt hơn cho bệnh nhân ghép tạng [18].

Bảng 2. Các nhóm thuốc hạ đường huyết

Tài liệu tham khảo

1.         Lane J.T.Dagogo-Jack S. (2011), "Approach to the patient with new-onset diabetes after transplant (NODAT)", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(11), pp. 3289-3297.

2.         Nie H., Wang W., Zhao Y., Zhang X., et al. (2019), "New-onset diabetes after renal transplantation (NODAT): is it a risk factor for renal cell carcinoma or renal failure?", Annals of Transplantation, 24, p. 62.

3.         Zielińska K., Kukulski L., Wróbel M., Przybyłowski P., et al. (2020), "New Onset Diabetes After Transplantation (NODAT)—scientific data review", Clinical Diabetology, 9(5), pp. 356-366.

4.         Jenssen T.Hartmann A. (2019), "Post-transplant diabetes mellitus in patients with solid organ transplants", Nature Reviews Endocrinology, 15(3), pp. 172-188.

5.         Ghisdal L., Van Laecke S., Abramowicz M.J., Vanholder R., et al. (2012), "New-onset diabetes after renal transplantation: risk assessment and management", Diabetes care, 35(1), pp. 181-188.

6.         Bulum T., Prkacin I.Duvnjak L. (2021), "NEW-ONSET DIABETES AFTER KIDNEY TRANSPLANTATION: DIAGNOSIS, RISK FACTORS, AND MANAGEMENT", Acta Clinica Croatica, 60(S1), pp. 86-96.

7.         Rodrigo E., Fernández-Fresnedo G., Valero R., Ruiz J.C., et al. (2006), "New-onset diabetes after kidney transplantation: risk factors", Journal of the American Society of Nephrology, 17(12_suppl_3), pp. S291-S295.

8.         Heit J.J., Apelqvist Å.A., Gu X., Winslow M.M., et al. (2006), "Calcineurin/NFAT signalling regulates pancreatic β-cell growth and function", Nature, 443(7109), pp. 345-349.

9.         Transplantation K.D.I.G.O.T.W.G.J.A.j.o.t.o.j.o.t.A.S.o.Surgeons t.A.S.o.T. (2009), "KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients", 9, pp. S1-S155.

10.       Pham P.-T.T., Pham P.-M.T., Pham S.V., Pham P.-A.T., et al. (2011), "New onset diabetes after transplantation (NODAT): an overview", Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy, pp. 175-186.

11.       Wallia A., Illuri V.Molitch M.E. (2016), "Diabetes care after transplant: definitions, risk factors, and clinical management", Medical Clinics, 100(3), pp. 535-550.

12.       Hjelmesaeth J., Sagedal S., Hartmann A., Rollag H., et al. (2004), "Asymptomatic cytomegalovirus infection is associated with increased risk of new-onset diabetes mellitus and impaired insulin release after renal transplantation", Diabetologia, 47(9), pp. 1550-1556.

13.       Ducloux D.Courivaud C. (2022), "Prevention of post-transplant diabetes mellitus: towards a personalized approach", Journal of Personalized Medicine, 12(1), p. 116.

14.       Gomes-Neto A.W., Osté M.C., Sotomayor C.G., vd Berg E., et al. (2019), "Fruit and vegetable intake and risk of posttransplantation diabetes in renal transplant recipients", Diabetes Care, 42(9), pp. 1645-1652.

15.       Li J., Chong A.Carey S. (2022), "Dietary interventions on the prevention and management of diabetes in post‐kidney transplantation–a systematic review", Nephrology, 27(3), pp. 269-280.

16.       Merz K.E.Thurmond D.C. (2011), "Role of skeletal muscle in insulin resistance and glucose uptake", Comprehensive Physiology, 10(3), pp. 785-809.

17.       Alajous S.Budhiraja P. (2024), "New-onset diabetes mellitus after kidney transplantation", Journal of Clinical Medicine, 13(7), p. 1928.

18.       Popović L.Bulum T. (2025), "New Onset Diabetes After Organ Transplantation: Risk Factors, Treatment, and Consequences", Diagnostics, 15(3), p. 284.

DSCKII. Ngô Thị Xuân Thu