Tổng quan kháng sinh ceftazidim – avibactam

  09:02 AM 30/06/2022

1. Đặc điểm cấu trúc hoá học

Ceftazidim là kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm cephalosporin thế hệ ba. Danh pháp hoá học của ceftazidim là (6R,7R,Z)-7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2yloxyimino)acetamido)-8-oxo-3-(pyridinium-1-ylmethyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate. Tương tự với cấu trúc hoá học của các kháng sinh khác cùng nhóm, nhóm 2-aminothiazol cải thiện ái lực gắn kết protein với gắn với penicillin (PBP) – 3 của các vi khuẩn Gram âm. Tuy nhiên, trong phân tử ceftazidim, nhóm methoxy đã được thay thế bằng một nhóm propylcarboxy, làm tăng hiệu lực của ceftazidim trên Pseudomonas aeruginosa nhưng giảm hoạt tính trên các vi khuẩn Gram dương [1-3]

Avibactam là chất ức chế beta-lactamase non-beta-lactam. Danh pháp hoá học của avibactam là [(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate. Avibactam được thiết kế bao quanh cấu trúc diaza-bicyclo octan. Cầu nối bicyclic giúp avibactam duy trì cấu trúc giống beta-lactam, đồng thời bổ sung vị trí liên kết hydro với trung tâm hoạt động trên beta-lactamase [1-3].

Hình 1. Cấu trúc hoá học của Ceftazidim
 

Hình 2. Cấu trúc hoá học của Avibatam

2. Cơ chế tác dụng

Tương tự với các kháng sinh beta-lactam khác, ceftazidim có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn. Ceftazidim liên kết với protein gắn penicillin (PBP) dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp peptidoglycan thành tế bào khiến cho thành tế bào không ổn định, cuối cùng dẫn đến ly giải tế bào. Tuy nhiên, ceftazidim không ổn định khi có mặt của enzym beta-lactamase lớp C (theo phân loại Ambler), beta-lactamase phổ rộng (ESBL) và carbapenemase [1].

Avibactam bảo vệ ceftazidim tránh bị phân huỷ bởi một số enzym beta-lactamase. Avibactam tạo liên kết cộng hoá trị với trung tâm hoạt động của beta-lactamase, làm ức chế hoạt động của enzym. Ngoài khả năng ức chế beta-lactamase lớp A (theo phân loại Ambler) giống như các chất ức chế beta-lactamase khác, avibactam còn tác dụng trên carbapenemases lớp A, beta-lactamase lớp C và một số lớp D [1].

3. Phổ tác dụng

Ceftazidim-avibactam có phổ tác dụng trên một số vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Citrobacter freundii complex, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza Serratia marcescens. Ngoài ra, ceftazidim-avibactam có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn Gram âm Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Providencia rettgeri và Providencia stuartii [3].

4. Đặc điểm dược động học

Ceftazidim và avibactam đều hấp thu kém qua đường tiêu hoá, thường được dùng dạng tiêm tĩnh mạch. Tỷ lệ thuốc gắn với protein huyết tương thấp (< 10%) và không phụ thuộc vào nồng độ thuốc [4-6]. Ceftazidim phân bố rộng vào mô sâu và dịch cơ thể, kể cả dịch màng bụng; phân bố kém qua hàng rào máu não. Thuốc đạt nồng độ điều trị khi màng não bị viêm [4, 5].

Ceftazidim không bị chuyển hoá. Thời gian bán thải của ceftazidim và avibactam là khoảng 2 giờ sau tiêm tĩnh mạch. Khoảng 80-90% liều ceftazidim bài tiết không biến đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Avibactam bài tiết phần lớn qua nước tiểu (97%), tỷ lệ nhỏ qua mật và phân (dưới 1%) [4].

5. Đặc điểm dược lực học

Ceftazidim là kháng sinh phụ thuộc vào thời gian. Tương tự như các kháng sinh beta-lactam khác, thông số dự báo hiệu quả diệt khuẩn của ceftazidim và avibactam lần lượt là thời gian nồng độ kháng sinh duy trì trên MIC (%fT > MIC) và thời gian nồng độ thuốc duy trì trên nồng độ ngưỡng nhất định (%fT > Ct). Nghiên cứu dược động học quần thể cho thấy với ceftazidim, %fT > MIC trên 45% đem lại hiệu quả điều trị trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện. Nghiên cứu trên mô hình đùi và phổi chuột nhiễm khuẩn do P.aeruginosa kháng ceftazidim chỉ ra nồng độ ngưỡng tối ưu của avibactam là 1 µg/mL. Dựa trên mô phỏng dược động học quần thể, với đích PK/PD của ceftazidim là 50%fT > MIC với MIC = 8 µg/mL và của avibactam là 50%fT > Ct với Ct = 1 µg/mL, chế độ liều ceftazidim/avibactam 2.5 g mỗi 8 giờ dự đoán khả năng đạt đích PK/PD tương đối cao (> 95%) ở bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp, nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp, viêm phổi bệnh viện và có mức lọc cầu thận bình thường [7].

6. Chỉ định

Ceftazidim/Avibactam được chỉ định trong các trường hợp:

- Phối hợp với metronidazol điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp do vi khuẩn Gram âm còn nhạy cảm: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, Citrobacter freundii complex Pseudomonas aeruginosa ở người lớn và trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên.

- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm bể thận do vi khuẩn Gram âm còn nhạy cảm: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii complex, Proteus mirabilisPseudomonas aeruginosa ở ở người lớn và trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên.

- Viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy do vi khuẩn Gram âm còn nhạy cảm: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên [3].

7. Liều dùng [3]

Liều khuyến cáo được biểu thị bằng tổng liều ceftazidim và avibactam, với tỷ lệ ceftazidim:avibactam là 4:1.

7.1. Chế độ liều trên người lớn

Chế độ liều của ceftazidim/avibactam cho người lớn (≥ 18 tuổi) có mức lọc cầu thận (tính theo công thức Cockcroft - Gault) trên 50 mL/phút được biểu thị trong bảng 1.

7.2. Chế độ liều trên trẻ em

Chế độ liều của ceftazidim/avibactam cho trẻ em (2 tuổi đến dưới 18 tuổi) có mức lọc cầu thận (tính theo công thức Schwartz) trên 50 mL/phút/1.73m2 và trẻ em từ 3 tháng tuổi đến dưới 2 tuổi không suy thận được biểu thị trong bảng 2. 

7.3. Chế độ liều trên bệnh nhân suy thận

Chế độ liều ceftazidim/avibactam cho bệnh nhân suy thận là người lớn từ 18 tuổi trở lên và trẻ em từ 2 tuổi trở lên được biểu thị trong bảng 3 và bảng 4.

8. Tương tác thuốc

Nghiên cứu in vitro chỉ ra probenecid (chất ức chế OAT) ức chế 56 - 70 % quá trình vận chuyển avibactam từ máu ra nước tiểu, ảnh hưởng đến việc thải trừ của avibactam. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời avibactam và probenecid.

Điều trị đồng thời với kháng sinh cephalosporin liều cao, thuốc gây độc thận như aminoglycosid hoặc thuốc lợi tiểu (furosemid) có thể gây tác động xấu đến chức năng thận.

Chloramphenicol là chất đối kháng in vitro với ceftazidim. Sự liên quan về mặt lâm sàng của tương tác này chưa được biết rõ, tuy nhiên nên tránh phối hợp hai thuốc này[4].

9. Tác dụng không mong muốn [4]

Rất thường gặp, ADR ≥ 1/10

Máu và hạch bạch huyết: phản ứng Coombs dương tính

Thường gặp, 1/100 ≤ ADR < 1/10

Tại chỗ: sốt, huyết khối và viêm tại chỗ truyền

Nhiễm trùng: nhiễm nấm Candida (bao gồm nấm Candida âm đạo và miệng)

Máu và hạch bạch huyết: tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu, tăng tiểu cầu thứ phát

Thần kinh: đau đầu, chóng mặt

Tiêu hoá: tiêu chảy, đau bụng, nôn, buồn nôn

Gan: Tăng AST, ALT, ALP, GGT, LDH

Ít gặp, 1/1000 ≤ ADR < 1/100

Nhiễm trùng: Viêm đại tràng do nhiễm Clostridioides difficile, Pseudomembranous

Máu và hạch bạch huyết: giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu lympho

Thần kinh: dị cảm 

Tiêu hoá: rối loạn tiêu hoá

Thận: tăng creatinin máu, tăng ure máu, tổn thương thận cấp

10. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Các nghiên cứu sử dụng ceftazidim trên động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đến phụ nữ mang thai, sự phát triểu của thai nhi, tình trạng khi sinh hoặc phát triển sau sinh của trẻ. Trong khi đó các nghiên cứu sử dụng avibactam ở động vật cho thấy độc tính sinh sản và không có bằng chứng gây quái thai. Vì vậy chỉ sử dụng ceftazidime/avibactam ở phụ nữ có thai khi lợi ích vượt trội nguy cơ tiềm tàng.

Với phụ nữ cho con bú, nên quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc do ceftazidim có thể được bài tiết vào sữa mẹ với một lượng nhỏ và không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ.

11. Tổng quan nghiên cứu

Dựa trên các kết quả từ thử nghiệm lâm sàng pha 3, ceftazidim/avibactam đã được FDA phê duyệt từ 2015 cho các chỉ định điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu có biến chứng (RECAPTURE-1, RECAPTURE-2, REPRISE), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (RECLAIM-1, RECLAIM-2, RECLAIM-3) và viêm phổi bệnh viện (REPROVE) [7].

Bên cạnh đó, ceftazidim-avibactam cho thấy hiệu trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng. Tổng quan hệ thống các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành bởi Burcu và cộng sự so sánh hiệu quả của ceftazidim/avibactam và carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn Enterobacteriaceae sinh ESBL/AmpC. Kết quả cho thấy ceftazidim-avibactam có hiệu quả không thua kém carbapenem: đáp ứng lâm sàng vào ngày đánh giá 224/246 (91%) so với 240/271 (89%) (RR 1.02, 95% CI 0.97 – 1.08, p = 0.45, I2=0%). [8]. Một số nghiên cứu bệnh chứng tiến hành nhằm so sánh hiệu quả của ceftazidim-avibactam với kháng sinh điều trị chuẩn nhiễm khuẩn do các chủng Enterobacteriaceae kháng carbapenem [9-14]. Dữ liệu các nghiên cứu được tổng hợp trong bảng 5.

Bảng 5. Tổng quan nghiên cứu về ceftazidim-avibactam cho điều trị Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE)

Tài liệu tham khảo

1.       Zasowski, E.J., J.M. Rybak, and M.J. Rybak, The β‐Lactams Strike Back: Ceftazidime‐Avibactam. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 2015. 35(8): p. 755-770.

2.       Zhanel, G.G., et al., Ceftazidime-avibactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination. Drugs, 2013. 73(2): p. 159-177.

3.       FDA, AVYCAZ (ceftazidime and avibactam) for injection, for intravenous use. 2020.

4.       EMC. Zavicefta 2 g/0.5g powder for concentrate for solution for infusion. 2022; Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/product/2465#PHARMACOKINETIC_PROPS.

5.       Bộ Y Tế., Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018: p. 368-371.

6.       Sy, S.K., et al., Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ceftazidime–avibactam combination: a model-informed strategy for its clinical development. Clinical Pharmacokinetics, 2019. 58(5): p. 545-564.

7.       Shirley, M., Ceftazidime-avibactam: a review in the treatment of serious gram-negative bacterial infections. Drugs, 2018. 78(6): p. 675-692.

8.       Isler, B., et al., Is ceftazidime/avibactam an option for serious infections due to extended-spectrum-β-lactamase-and AmpC-producing Enterobacterales?: a systematic review and meta-analysis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2020. 65(1): p. e01052-20.

9.       Tumbarello, M., et al., Efficacy of ceftazidime-avibactam salvage therapy in patients with infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase–producing K. pneumoniae. Clinical Infectious Diseases, 2019. 68(3): p. 355-364.

10.      Castón, J.J., et al., Clinical efficacy of ceftazidime/avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients. International Journal of Infectious Diseases, 2017. 59: p. 118-123.

11.      Tsolaki, V., et al., Ceftazidime-avibactam to treat life-threatening infections by carbapenem-resistant pathogens in critically ill mechanically ventilated patients. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2020. 64(3): p. e02320-19.

12.      Shields, R.K., et al., Ceftazidime-avibactam is superior to other treatment regimens against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2017. 61(8): p. e00883-17.

13.      Sun, J., et al. 2667. Does Ceftazidime–Avibactam (CAZ-AVI) Improve Short-and Long-Term Outcomes Among Solid-Organ Transplant (SOT) Recipients with Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) Infections? in Open Forum Infectious Diseases. 2019. Oxford University Press US.

14.      Bandali, A., et al. 2410. Clinical outcomes associated with various treatment options for infections caused by carbapenem-resistant enterobacteriaceae. in Open Forum Infectious Diseases. 2018. Oxford University Press.

ThS. Lê Thị Phương Thảo

Chia sẻ