Điểm lại tác dụng không mong muốn trên bạch cầu của một số kháng sinh trong điều trị sốt giảm bạch cầu

1. Tổng quan về sốt giảm bạch cầu và kháng sinh điều trị

Sốt giảm bạch cầu được định nghĩa là có nhiệt độ cơ thể đo một lần ở miệng > 38,3⁰C hoặc nhiệt độ > 38⁰C kéo dài trên 1 giờ, kèm theo có số lượng bạch cầu hạt < 0, 5G/L hoặc có nguy cơ sẽ hạ xuống dưới mức 0.5 G/L [1].

Kháng sinh vẫn là lựa chọn điều trị hàng đầu và quan trọng ở các bệnh nhân sốt giảm bạch cầu. Bệnh nhân sốt giảm bạch cầu với nguy cơ cao gặp biến chứng nghiêm trọng do nhiễm khuẩn, bao gồm tử vong nên được khởi đầu điều trị bằng kháng sinh đường tiêm truyền tĩnh mạch theo kinh nghiệm. Các kháng sinh được khuyến cáo sử dụng bao gồm liệu pháp kháng sinh đơn độc beta-lactam kháng pseudomonas (cefepime), carbapenem (meropenem, imipenem, cilastatin) hoặc piperacillin-tazobactam. Vancomycin và các kháng sinh chống lại vi khuẩn gram dương chỉ nên được sử dụng như trị liệu khởi đầu ở bệnh nhân có nghi ngờ nhiễm khuẩn liên quan đến catheter, nhiễm khuẩn da/ mô mềm, viêm phổi, huyết động không ổn định hoặc đề kháng kháng sinh. Nên điều chỉnh liệu pháp kháng sinh nếu bệnh nhân có kết quả nuôi cấy máu dương tính với các chủng kháng kháng sinh. Vancomycin, daptomycin hoặc linezolid có thể được chỉ định nếu nghi ngờ nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin. Bổ sung linezolid hoặc daptomycin được khuyến cáo nếu nghi ngời nhiễm enterococcus kháng vancomycin. Carbapenem được khuyến cáo sử dụng nếu nghi ngờ nhiễm vi khuẩn gram âm sinh men beta-lactamase phổ rộng. Bổ sung polymyxin-colistin hoặc tigecyclin được khuyến cáo nếu nghi ngờ nhiễm Klebsiella pneumoniae sinh men carbapenemase. Bệnh nhân dị ứng penicillin có thể được sử dụng cephalosporin, trong đó ciprofloxacin và clindamycin hoặc aztreonam và vancomycin được khuyến cáo trong trường hợp quá mẫn tức thì. Với bệnh nhân có nguy cơ gặp biến chứng thấp, có thể khởi đầu điều trị bằng kháng sinh đường uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch theo kinh nghiệm, bao gồm kết hợp kháng sinh đường uống với ciprofloxacin và amoxicillin-clavulanat. Các liệu pháp kháng sinh đường uống khác thường được sử dụng bao gồm levofloxacin hoặc ciprofloxacin đơn trị liệu và kết hợp ciprofloxacin với clindamycin [2].

2. Tác dụng không mong muốn trên bạch cầu của các kháng sinh điều trị sốt giảm bạch cầu

Mặc dù được sử dụng ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu, các tác dụng không mong muốn trên bạch cầu, bao gồm giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm BC hạt (agranulocytosis) và tăng bạch cầu ái toan đã được ghi nhận ở hầu hết các kháng sinh này với tần suất ít/hiếm gặp (<1%), bao gồm các kháng sinh đường uống được khuyến cáo cho các trường hợp có nguy cơ thấp bao gồm quinolone đơn độc (ciprofloxacin, levofloxacin) hoặc phối hợp với amoxicillin-clavulanat. Trong khi đó, các kháng sinh đường tĩnh mạch được khuyến cáo cho các trường hợp nguy cơ cao lại gặp với tần suất lớn hơn, trong đó nhóm carbapenem và cefepim ghi nhận tỷ lệ thường gặp (1-10%) trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của Tổ chức Y tế thế giới (Vigibase , http://www.vigiaccess.org/) [3]. Tần suất xuất hiện các tác dụng không mong muốn trên bạch cầu của các kháng sinh có sự khác biệt giữa các cơ sở dữ liệu khác nhau như tờ thông tin sản phẩm, Vigibase, cơ sở dữ liệu về phản ứng phụ của thuốc SIDER 4.1 (‘Side Effect Resource’, http://sideeffects.embl.de) [4]) và thông tin về thuốc trên Uptodate (Phụ lục 1. Tác dụng không mong muốn trên bạch cầu của kháng sinh điều trị sốt giảm bạch cầu).

Tăng bạch cầu cũng là một trong các tác dụng không mong muốn được ghi nhận của các nhóm kháng sinh. Điều này có thể do sự khác biệt cá thể hoặc sự không đồng đều về thời gian và kỹ thuật xét nghiệm.

Mất bạch cầu hạt do kháng sinh điều trị sốt giảm bạch cầu

Giảm bạch cầu ái toan và ái kiềm là các tình trạng rất hiếm gặp/hiếm gặp (<0,01%) theo thống kê của Vigibase, và chủ yếu được ghi nhận trên nhóm betalactam (Bảng 1). Tuy nhiên các tình trạng giảm bạch cầu ái kiềm và ái toan thường ít khi có ý nghĩa trên lâm sàng. Trong khi đó, bạch cầu trung tính chiếm tỉ lệ lớn nhất trong số các loại bạch cầu hạt, và giảm bạch cầu hạt trung tính thường dẫn tới biến cố nhiễm trùng nguy hiểm.

Bảng 1. Tần suất giảm bạch cầu ái toan do kháng sinh ghi nhận trên Vigibase

Bạch cầu trung tính đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch của cơ thể chống lại vi khuẩn và virus. Giảm bạch cầu trung tính do thuốc có thể do giảm sản xuất hoặc tăng phá hủy tế bào bạch cầu trung tính. Giảm sản xuất thường là do các thuốc hóa trị liệu gây ức chế tế bào tiền thân ở tủy xương. Tăng phá hủy xảy ra trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính do thuốc không độc tế bào, trong đó kháng sinh là một trong những nguyên nhân thường gặp gây giảm bạch cầu. Tần suất gặp biến cố giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân sử dụng các kháng sinh trên các cơ sở dữ liệu và một số y văn đã công bố được trình bày ở Bảng 2. Một số kháng sinh có nguy cơ gây giảm bạch cầu trung tính với tần suất >1% được ghi nhận trên Vigibase và tối thiểu 1 tài liệu khác bao gồm ertapenem, cefepim, linezolid và nafcillin. Ngoài ra, tần suất gặp biến cố giảm bạch cầu trung tính có thể cao hơn lên đến 6% hoặc hơn ở trẻ em khi được điều trị bằng ertapenem, ceftolozan/tazobactam, aztreonam và linezolid. Vì vậy, nên thận trọng và chú ý theo dõi bạch cầu trung tính ở bệnh nhi khi sử dụng các kháng sinh này.

Trong một nghiên cứu khác tại Tây Ban Nha, kháng sinh là nguyên nhân phổ biến nhất gây mất bạch cầu hạt không do điều trị hóa chất, trong đó tỷ lệ cao nhất là cefepime (83,85%) [5]. Bên cạnh đó, sốt giảm bạch cầu cũng là một tác dụng không mong muốn hiếm/ít gặp được ghi nhận trên Vigibase (Bảng 3). Do đó, việc khai thác tiền sử của bệnh nhân có thể đóng vai trò quan trọng trong việc lựa chọn kháng sinh điều trị sốt giảm bạch cầu.

Bảng 2. Tần suất gặp tác dụng không mong muốn sốt giảm bạch cầu của một số kháng sinh

3. Phản ứng chéo giữa các kháng sinh nhóm betalactam gây giảm bạch cầu trung tính

Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính liên quan việc sử dụng kháng sinh nhóm betalactam được ghi nhận là 10% sau khoảng 10-15 ngày nhận liệu trình kháng sinh kéo dài [6]. Trong một nghiên cứu khác trên 62 trường hợp giảm bạch cầu trung tính liên quan kháng sinh nhóm betalactam từ Dữ liệu Cảnh giác dược Đức, giảm bạch cầu trung tính được phát hiện trung bình 16 ngày sau khi phơi nhiễm kháng sinh nhóm betalactam và hồi phục sau 2-56 ngày sau khi dừng thuốc [7]. Đáng chú ý là 2 trong số 21 (9.5%) bệnh nhân tái phát giảm bạch cầu trung tính sau khi nhận một kháng sinh betalactam khác [7]. Tỷ lệ tái diễn mất bạch cầu hạt khi tái sử dụng kháng sinh betalactam là 15-30% [6]. Các trường hợp tái diễn mất bạch cầu trung tính bao gồm sử dụng cefoxitin sau cefazolin, piperacillin sau nafcillin, ampicillin sau methicillin, piperacillin sau mezlocillin, cefuroxim sau penicillin G, cefazolin hoặc cephalothin sau oxacillin [6] (Bảng 4).

Bảng 4. Giảm bạch cầu trung tính tái phát sau khi phơi nhiễm với kháng sinh betalactam cùng nhóm

4. Kết luận

Tóm lại, mặc dù các tác dụng không mong muốn trên bạch cầu do kháng sinh hiếm gặp và lành tính trong phần lớn các trường hợp, phản ứng này không nên bị bỏ qua vì chúng có thể tăng nguy cơ gặp hậu quả bất lợi trên lâm sàng cho bệnh , đặc biệt là tình trạng giảm bạch cầu hạt do nguy cơ nhiễm trùng và tỷ lệ tử vong tới 10%. Việc trì hoãn sử dụng kháng sinh được cho là liên quan tới kéo dài đáng kể thời gian nằm viện và tăng tỷ lệ tử vong. Đánh giá tiền sử bệnh nhân bao gồm loại và cường độ hóa chất sử dụng, tiền sử dị ứng và cân nhắc khả năng phản ứng chéo giữa các kháng sinh có thể góp phần hiệu quả vào việc giảm thiểu nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn khi sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân sốt giảm bạch cầu. Ngoài ra, các thông tin liên quan tới thời gian khởi phát và thoái lui có thể là công cụ hữu dụng trong việc định hướng điều trị và giám sát bệnh nhân. Nhận thức của nhân viên y tế về tình trạng giảm bạch cầu trung tính liên quan đến kháng sinh sẽ góp phần vào quá trình giám sát liên tục tính an toàn khi sử dụng kháng sinh trên thực tế lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Cimino C, Allos BM, Phillips EJ (2021) A Review of β-Lactam-Associated Neutropenia and Implications for Cross-reactivity. Ann Pharmacother. 55(8): 1037-1049. doi: 10.1177/1060028020975646. Epub 2020 Nov 20. PMID: 33215507.
2. Curtis BR (2017) Non-chemotherapy drug-induced neutropenia: key points to manage the challenges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017(1): 187-193. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.187. PMID: 29222255; PMCID: PMC6142577.
3. Kuhn M, Letunic I, Jensen LJ, Bork P (2016) The SIDER database of drugs and side effects. Nucleic Acids Res. 44(D1): D1075-9. doi: 10.1093/nar/gkv1075. Epub 2015 Oct 19. PMID: 26481350; PMCID: PMC4702794.
4. Lindquist, M. VigiBase, the WHO Global ICSR Database System: Basic Facts. Ther Innov Regul Sci 42, 409–419 (2008). https://doi.org/10.1177/009286150804200501
5. Medrano-Casique N, Tong HY, Borobia AM, Carcas AJ, Frías J, Ramírez E. (2015) Non-Chemotherapy-Induced Agranulocytosis Detected by a Prospective Pharmacovigilance Program in a Tertiary Hospital. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 117(6): 399-408. doi: 10.1111/bcpt.12418. Epub 2015 Jun 11. PMID: 26011581.
6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (2017) Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, version 2. National Cancer Comprehensive Network website. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/infections.pdf. Published February 21, 2017. Accessed September 27, 2017.
7.  Vial T, Bailly H, Perault-Pochat MC, Default A, Boulay C, Chouchana L, Kassai B; French Network of Pharmacovigilance Centres (2019) Beta-lactam-induced severe neutropaenia: a descriptive study. Fundam Clin Pharmacol. 33(2) :225-231. doi: 10.1111/fcp.12419. Epub 2018 Oct 25. PMID: 30289173

ThS. Lê Thị Phương Thảo